药物代谢与合理用药

药物代谢与合理用药北京大学人民医院药剂科李玉珍合理用药基本原则1合理用药影响因素2WHO促进临床合理用药建议3合理用药中药师的作用4

合理用药一、合理用药根本原那么合理用药定义DefinitionofRationaldrugUseTherationaluseofdrugsrequiresthatpatientreceivemedicationsappropriatetotheirclinicalneeds,indosesthatmeettheirownindividualrequirementsforanadequateperiodoftime,andatthelowestcosttothemandtheircommunity.“合理用药要求患者接受的药物适合他们的临床需求，药物剂量符合他们的个体需要，疗程足够，药价对患者及其社区最为低廉。〞根本原那么平安、有效、经济、方便患者冒较小风险，获得最大效益和最小经济负担合理用药生物医学标准WHO/MSH(美国卫生管理科学中心)1997

药物正确无误、用药指征适宜；疗效、平安性、作用途径、价格对患者适宜；用药对象适宜、无禁忌症；调剂无误〔包括信息提供〕：剂量、用法、疗程妥当；病人依从性好合理用药与医生、护士、药师、患者、药品质量、管理、社会环境等多因素有关二、合理用药影响因素正确诊断患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性心、肝、肾、神经系统功能等病生理根底用药史、过敏史、遗传因素〔酶缺陷、酶异常〕个体化用药药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，PK、PD满足治疗需求药物和机体间相互作用、药物相互作用造成不合理用药主要原因医生、药师：缺少药物相关知识和信息，缺少定期教育、培训；患者太多，开处方、检查、调剂压力太大；受药品推销影响，经济利益驱动。患者：接受不良医药广告宣传和错误信息，文化程度、心理状态、家庭环境、经济条件等影响其对药物治疗的依从性。药物供给：无资质供给商、假药、劣药、药品短缺、同品牌品种过多、无序竞争、不正当推销、误导消费者药品管理：法规执行不力、宏观调控缺乏三、WHO促进临床合理用药建议组建国家合理用药组织机构〔amandatedmulti-disciplinarynationalbody〕制定临床用药指南〔ClinicalGuideline〕以循证为根底的临床用药指南〔Evidence-basedClinicalGuidelines〕官方正式发布强化实施制定和实施根本药物目录〔EssentialMedicinesList〕以临床用药指南为根底，本着四大原那么，保证国民根本医疗需求2007年5月23日

SixtiethWorldHealthAssembly(WHA60.16)重申WHO促进合理用药战略，建议如下：建立地区和医院药物治疗委员会〔drugandtherapeuticscommittee,DTC〕职责保证单位平安有效使用药物、遴选品种，用药监测，用药错误防范，继续教育，反不正当购销行为，ADR监测、ADE上报开展以问题为根底的药物治疗学医学教育和继续教育〔problem-basedtraininginpharmaco-therapeuticsandcontinuingeducation〕提供正确的医药信息〔independentinformationonmedicines〕药品知识公众教育〔publiceducationaboutmedicine〕效益及风险OTC说明书(内容应准确、清晰、易懂)广告公众文化信息诸多社会影响因素

实施药物经济学研究〔pharmaco-economics〕将经济学原理应用于评价药物使用，提高医药卫生资源利用率，评价结果为药物使用决策提供科学依据，如：根本药物目录、公疗目录，OTC遴选，制定合理用药方案评价方法有多种：最小本钱法、本钱－效益、本钱－效用等开展处方和病历用药调查，开展药物利用研究及时总结临床用药经验和教训，发现不良处方行为，如医嘱行为,发现更深层次不合理用药—药物相互作用药物利用研究WHO定义：特别强调这些活动所产生的医学、社会和经济的结果药物利用评价〔druguseevaluationDUE〕我国合理用药措施国家政策法规保证药品质量，加强生产销售监管，实施GMP、GSP、GLP建立ADR、ADE监测制度，并扩展建立药物警戒系统〔pharmacovilgilance,PV〕，对上市药品质量及平安性进行测评，也对不合理用药进行监测。实行处方药与非处方药分类管理制度，抗生素必须凭处方购置。药品集中招标采购制度抗菌药物临床应用指导原那么?处方管理方法?，“四查十对〞、“一品两规〞、“使用通用名〞?医院药事管理暂行管理方法?，建立临床药师制。国家根本药物政策临床诊疗指南和药物临床应用指导原那么医院药学效劳扩充医院药学工作内涵，药师下临床TDM、ADR监测、合理用药咨询、静脉药物配制中心〔PIVAS〕、药物利用评价、药物利用经济学评价合理用药自动监测网络软件系统处方自动监测系统〔prescriptionautomaticscreeningsystem,PASS)

医疗单位用药调研方法处方指标：每次就诊平均用药品种数、以通用名开处方的药物百分率、就诊使用抗生素的百分率、使用针剂百分率、根本药物或处方集药物占处方用药百分率、医保药物品种百分率、处方平均金额、医师药师签字标准百分率患者关心指标：平均就诊时间、药品调配等候时间、按处方实际调配药物百分率、药物标示完整百分率、患者了解药物使用百分率医疗单位指标：有根本药物目录或处方集、抗感染药物分级管理目录和管理制度、药事委员会及各种管理制度、药品超过“一品两规〞品种数四、合理用药中药师的作用合理选药合理用药药师应用自己的知识和技能，通过处方管理、用药评估，提供药物信息、血药浓度监测、临床与医生护士合作、直接为患者效劳、咨询，及时发现问题，提供解决策略停止不适当药物，取代之以新药物治疗方案提高或减少剂量增加新药物中止所有药物治疗手段，采用其它医疗手段

干预措施效果研究成因研究研究药品使用过程中的问题处方行为发药行为患者用药

明确动机因素、问题成因信息获取经济原因社会和文化原因药品供给原因

干预措施研究列出可选干预措施说服教育管理方法法律法规

研究要测试的干预措施文化接受程度成功的把握潜在影响可行性

进行干预措施的对照研究随访本钱－效益比高的措施实施局部有效或昂贵的措施修改并重新研究无效或不经济的措施放弃总结

药师的每一工作环节都与合理用药有关促进合理用药是每位药师的职责

药师的责任健康所系性命相托微粒体药酶的功能成分1

2

3药酶与临床用药4

药物代谢细胞色素P450药酶的诱导和抑制代谢产物代谢

生物转化Ⅰ相反响Ⅱ相反响药物分子药物代谢的结果：1.直接转化失活2.代谢产生具有药理活性的产物：设计前体药物〔1〕改善吸收：马来酸依那普利依那普利拉(改善吸收,依那普利拉抑制ACE活性比母体强10-20倍)贝那普利、西拉普利、雷米普利、赖诺普利

〔2〕减少胃肠道反响：替加氟5-氟尿嘧啶〔替加氟有良好生物利用度，经肝P450活化，转变为氟尿嘧啶，化疗指数为5-氟尿嘧啶2倍，毒性为其1/7-1/4〕环磷酰胺磷酰胺氮芥〔3〕改进药物分布：L-多巴多巴胺3.代谢使药理活性改变克林霉素磷酸酯、头孢呋辛酯药物代谢的方式：氧化、复原、分解、结合药物代谢酶(drugmetabolismenzyme)1.肝微粒体药物代谢酶系(hepaticmicrosomaldrugmetabolizingsystems，P-450酶系)单加氧酶(monooxygenase)混合功能氧化酶(mixed-functionoxygenase)2.非微粒体酶系醇脱氢酶、醛氧化酶、单胺氧化酶、甲基转移酶、N-乙酰基转移酶等一、微粒体药酶的功能成分〔一〕微粒体肝内质网微粒体囊泡〔二〕药酶的功能成分：血红素蛋白〔P450〕黄素蛋白〔NADPH-细胞色素C复原酶〕磷脂匀浆离心粗面滑面NADPH-细胞色素C复原酶：由黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素单核苷酸组成。其功能是在羟化反响中把来自NADPH的电子〔H+〕传给P450磷脂：加速电子〔H+〕从NADPH传递给P4503.CytochromeP450：P450二、细胞色素P450〔一〕P450的发现及其分布1958：发现肝微粒体内有一种能与CO结合的色素1960：研究该色素化学性质1962：证明该色素为一种特殊的血红素蛋白—细胞色素P450P450的分布：多物种、多组织〔二〕P450的功能及机制1.生理功能：类固醇的合成、代谢VitD3的羟化饱和脂肪酸的-羟化脂溶性外源性有机分子的氧化2.催化反响的分子机制〔三〕P450的分子性质P450家族组成多性基因多态性分类及命名：家族—氨基酸同源性＞40%，表示为CYP后标数字亚族—氨基酸同源性＞55%，表示为CYP后标数字、字母单个P450酶—表示为CYP后标数字、字母、数字涉及大多数药物代谢的P450见下表1：家族亚族分子种类CYP1CYP1ACYP1A1、CYP1A2CYP2CYP2ACYP2A1CYP2BCYP2B1、CYP2B6CYP2CCYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19CYP2DCYP2D6CYP2ECYP2E1CYP3CYP3ACYP3A4、CYP3A5、CYP3A7表1人体P450家族P450亚族在药物代谢中的作用：CYP3A4，约占药物50%CYP2D6，约占药物30%CYP2C9，约占10%CYP1A2，约占4%CYP2A6和CYP2C19各占2%〔四〕P450系统催化的反响氧化〔1〕脂肪族羟化：异戊巴比妥、氯磺丙脲〔2〕芳香族氧化：

苯巴比妥、苯妥英、普萘洛尔〔3〕氮脱烃和氧化脱氨：安基比林安替比林苯丙胺苯丙酮〔4〕氧脱烃：吲哚美辛、非那西汀、可待因〔5〕N—氧化：双氯丙丁胺〔6〕氧化脱硫：对硫磷〔7〕氧化脱卤：〔8〕S—脱烃：〔五〕影响P450活性的因素1.动物种属：巴比妥类引起动物睡眠时间与t1/2有关2.性别：一般说，妇女及雌性动物药酶活性＜男子及雄性动物3.年龄4.营养三、药酶的诱导和抑制〔一〕药酶的诱导药酶诱导作用：药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速药酶诱导剂：具药酶诱导作用的化合物酶诱导的发生主要因底物过量或激素作用底物浓度P450被长期占据抑制基因解除启动酶蛋白合成表2常见药酶诱导剂分类诱导剂受影响的药物ＣＹＰ１Ａ１

3-甲基胆蒽多环碳氢化合物ＣＹＰ２Ａ６ＣＹＰ２Ｃ９

巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素类、洋地黄毒苷、雌二醇、苯妥英ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４

利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素、普萘洛尔、口服避孕药ＣＹＰ３Ａ４苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱〔二〕药酶的抑制药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢药酶抑制剂：具药酶抑制作用的化合物抑制剂干扰微粒体功能的方式：〔1〕与P450的铁离子或附近蛋白结合〔2〕与P450结合底物的部位结合〔3〕经P450代谢，产物与P450结合紧密〔4〕P450被转化成P420〔5〕抑制细胞色素P450复原〔6〕改变NADPH来源的电子的转移方向〔7〕营养因素表3常见药酶抑制剂分类抑制剂受影响的药物ＣＹＰ１Ａ１ＣＹＰ１Ａ２ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ３Ａ4ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ３Ａ4

萘黄酮喹诺酮类、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺类、扎鲁司特西米替丁奥美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕罗西汀红霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、环孢素、美贝拉地尔多环碳氢化合物咖啡因、茶碱、华法林安替比林、双香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、华法林苯妥英、华法林、地西泮、三环类抗抑郁药抗抑郁药、锂盐、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、钙拮抗剂、西沙比利、他汀类、咪达唑仑、三唑仑四、药酶与临床用药〔一〕基于药酶活性的药物代谢差异由于P450的和非微粒体酶遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。对P-450，主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。代谢差异，一般分为两种类型：快代谢型〔extensivemetabolizer，EM〕慢代谢型〔poormetabolizer，PM〕CYP2C19日本人约20%白种人约3%CYP2D6日本人约0.7%白种人约7%例1.异喹胍治疗量20-400mg/d异喹胍4’-羟异喹胍CYP2D6慢代谢型中国人0-1%白种人5-10%例2.质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反响较多。此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19代谢，而日本人中五分之一为PM者例3.乙酰化代谢多态性

经乙酰化代谢的药物：异烟肼、肼屈嗪、普鲁卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、咖啡因、柳氮磺吡啶快代谢型中国人70-80%白种人30-50%例4.乙醇乙醛乙酸

ADH东方人90%白种人5%ALDH中国人45%日本人50%例5.

氧化性药物在6-GPD缺陷者可引起溶血性贫血，因不能维持GSH正常浓度

6-GPD缺乏时，当服用磺胺、硝基呋南、对氨基水杨酸、解热镇痛药、维生素K、氯喹、奎宁、氯霉素或鲜蚕豆致膜损伤乙醇脱氢酶〔ADH〕乙醛脱氢酶〔ALDH〕在药物体内过程的各环节均可发生药物相互作用，尤其在药物代谢〔生物转化〕环节，药酶活性的改变是药物相互作用的一个重要根底。〔二〕基于药酶活性改变的药物相互作用例1．唑类抗真菌药P450酶抑制剂，但不同药物对各种同功酶的作用有异。最严重的药物相互作用在唑类药物与特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之间，使这些受变药的血药浓度升高，显著延长QTc间期而发生TdP，甚至死亡。同时，还可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使HMG-CoA复原酶抑制剂发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒；使华法林发生出血；使磺脲类降糖药发生低血糖等。依曲康唑与非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血药浓度增高，t1/2延长，引致血压过度降低和心动过速。使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代谢物——洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，引发骨骼肌溶解等不良反响。例2.环孢素类似作用还发生在环孢素〔为促变药)，它可洛伐他汀血浓增高,而导致肝毒性和肌溶解危险性增加。

例3．特非那定第二代非镇静性抗组织胺药物，1985年批准问世，但在1986年~1996年间，WHO药物不良反响协作中心共收到976例抗组织胺药的不良反响报告，几乎全为第二代抗组织胺药物所致。特非那定，因发生严重心律失常而致死,其他有阿司咪唑〔息斯敏〕、氯雷他定〔克敏能〕、西替利嗪等。发生机制就是代谢性相互作用。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，此活性代谢物保存抗组织胺作用，而心脏毒性比原形药物显著为低。当并用CYP3A4抑制药物〔大环内酶类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻断剂，皮质激素以及口服避孕药等〕时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，QTc延长，最终发生TdP〔尖端扭转型〕室性心动过速而致死。例4．美贝拉地尔〔mibefradil〕于1997年8月经FDA批准问世。它是一个T通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反响较少而迅速在多个国家上市。但却因严重药物相互作用，于1998年6月被FDA决定撤出市场，寿命仅11个月。究其原因，此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。如与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加4~5倍，导致严重心动过缓；与β受体阻滞剂并用引起严重心源性休克。此外，还使环孢素血药浓度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加，QTc延长而致严重心律失常；使他汀类调血脂药物血浓度增高而显著增加骨骼肌溶解的危险性。例5．大环内酯类抗生素此类抗生素为14~16元环的内酯化合物，结构中心连有2~3个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基链烃〔Nitrosoalkane〕复合物而使药酶失去活性。一般14元环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反响也最严重。罗红霉素与16元环的交沙霉素、米欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者为15元环的阿奇霉素和14元环的地红霉素等。克拉霉素还可抑制CYP2D6介导的抗精神病匹莫齐特〔Pimozide〕的代谢，使其Cmax升高，t1/2延长，QTc延长47%而致心脏毒性。例6．葡萄柚汁〔Grapefruitjuice，GFJ〕1994年发现其可增加非洛地平的生物利用度。迄今GFJ可增加钙通道阻滞剂、环孢素、咪达唑仑、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多种药物的生物利用度或血药浓度，从而易致不良反响。使生物利用度增加＜5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加15~20%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-β-雌二醇使生物利用度增加30~40%：环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米使生物利用度增加60%：硝苯地平使生物利用度增加70%：奎尼丁使生物利用度增加80%以上：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素〔新抗凝〕葡萄柚汁对各药影响不同GFJ引致相互作用的机理：其主要成分黄酮类柚苷和呋喃香豆素的6’,7’-二羟基佛手苷亭，选择性抑制肠壁组织中CYP3A4而减少上述药物的首过效应，使它们的AUC或Cmax增加。例7．H2受体阻断剂Martinez等研究了H2受体阻断剂抑制P450酶的作用，分别观察西咪替丁、雷尼替丁及乙溴替丁〔Ebrotidine〕对咖啡因〔CYP1A2底物〕、右美沙芬〔CYP2A6〕及右菲烷〔CYP3A4/5〕的抑制活性。结果，抑制CYP1A2效价依次为：西咪替丁＞＞雷尼替丁=乙溴替丁；抑制CYP2A6效价的依次为：西咪替丁＞＞＞雷尼替丁=乙溴替丁；抑制CYP3A4/5的效价依次为：乙溴替丁＞西咪替丁＞＞＞雷尼替丁。结论:但凡被CYP3A4/5代谢的药物，均可受到乙溴替丁和西咪替丁的影响，而很少受雷尼替丁的影响。例8．利福霉素类利福平、利福布汀〔Rifabutin〕和利福喷丁〔Rifapentine〕等是一类强效、广泛、特异的P450酶诱导剂,可使以下药物血药浓度降低、作用减弱：口服避孕药、皮质激素、环孢素、丙吡胺、异烟肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、美托洛尔、苯妥英、普萘洛尔、奎尼丁、磺脲类降糖药、他克莫司、茶碱、维拉帕米、华法林等。故，须适当增加剂量，如与地高辛合用，维持剂量须增加30%~100%。Thankyouvj7*UIwk9)VKyma+XLzoc0YNBpe2#ODrf3$QEth5%SGui7*TIwk8)VJxma-XLznc0YMBpd2#OCrf3!QEsh5%RGui6*THwk8(VJxla-WLznb0YMApd1ZOCqf3!PEsg4%RFui6&THvj8(UJxl9-WKynb+YMAod1ZNCqe3!PDsg4$RFti6&SHvj7(UIxl9)WKymb+XMAoc1ZNBqe2#PDrg4$QFth5&SGvj7*UIwk9)VKyma+XLzoc0ZNBpe2#ODrf4$QEth5%SGuj7*TIwk8)VJyma-XLznc0YNBpd2#OCrf3!QEsh5%RGui6*THwk8(VJxla-WLznb0YMApd1#OCqf3!PEsg5%RFui6&THvk8(UJxl9-WKznb+YMAod1ZOCqe3!PDsg4$RFti6&SHvj7(UIxl9)WKymb+XMAoc1ZNBqe2!PDrg4$QFth6&SGvj7*UIwl9)VKyma+XLAoc0ZNBpe2#PDrf4$QEth5%SGuj7*TIwk8)VJyma-XLznc0YNBpd2#OCrf3$QEsh5%RGui7*THwk8(VJxma-WLznb0YMBpd1#OCqf3!QEsg5%RFui6&THvk8(UJxl9-WKznb+YMAod1ZOCqe3!PDsg4%RFti6&SHvj8(UIxl9)WKynb+XMAoc1ZNCqe2!PDrg4$RFth6&SGvj7*UIwl9)VKyma+XLAoc0ZNBpe2#PDrf4$QEth5&SGuj7*TIwk9)VJyma-XLzoc0YNBpd2#ODrf3$QEsh5%SGui7*THwk8(VJxma-WLznb0YMBpd1#OCqf3!QEsg5%RFui6*THvk8(UJxla-WKznb+YMApd1ZOCqe3!PEsg4%RFti6&THvj8(UIxl9)WKynb+XMAoc1ZNCqe2!PDrg4$RFth6&SGvj7(UIwl9)VKymb+XLAoc0ZNBqe2#PDrf4$QFth5&SGuj7*UIwk9)VJyma-XLzoc0YNBpd2#ODrf3$QEsh5%SGui7*THwk8)VJxma-WLznc0YMBpd1#OCrf3!QEsg5%RGui6*THvk8(VJxla-WKznb+YMApd1ZOCqe3!PEsg4%RFti6&THvj8(UIxl9-WKynb+XMAod1ZNCqe2!PDsg4$RFth6&SHvj7(UIwl9)VKymb+XLAoc0ZNBqe2#PDrf4$QFth5&SGuj7*UIwk9)VJyma+XLzoc0YNBpe2#ODrf3$QEth5%SGui7*TIwk8)VJxma-WLznc0YMBpd1#OCrf3!QEsg5%RGui6*THvk8(VJxla-WKznb0YMApd1ZOCqf3!PEsg4%RFui6&THvj8(UJxl9-WKynb+XMAod1ZNCqe2!PDsg4$RFth6&SHvj7(UIwl9)WKymb+XLAoc1ZNBqe2#PDrg4$QFth5&SGvj7*UIwk9)VKyma+XLzoc0YNBpe2#ODrf3$QEth5%SGui7*TIwk8)VJxma-XLznc0znc0YMBpd1#OCrf3!QEsg5%RGui6*THvk8(VJxla-WKznb0YMApd1ZOCqf3!PEsg4%RFui6&THvj8(UJxl9-WKynb+YMAod1ZNCqe2!PDsg4$RFth6&SHvj7(UIwl9)WKymb+XLAoc1ZNBqe2#PDrg4$QFth5&SGvj7*UIwk9)VKyma+XLzoc0ZNBpe2#ODrf3$QEth5%SGui7*TIwk8)VJxma-XLznc0YMBpd2#OCrf3!QEsh5%RGui6*THwk8(VJxla-WLznb0YMApd1#OCqf3!PEsg4%RFui6&THvj8(UJxl9-WKynb+YMAod1ZNCqe3!PDsg4$RFti6&SHvj7(UIxl9)WKymb+XMAoc1ZNBqe2!PDrg4$QFth5&SGvj7*UIwk9)VKyma+XLzoc0ZNBpe2#ODrf4$QEth5%SGuj7*TIwk8)VJyma-XLznc0YNBpd2#OCrf3$QEsh5%RGui6*THwk8(VJxla-WLznb0YMApd1#OCqf3!PEsg5%RFui6&THvk8(UJxl9-WKznb+YMAod1ZOCqe3!PDsg4%RFti6&SHvj7(UIxl9)WKymb+XMAoc1ZNBqe2!PDrg4$QFth6&SGvj7*UIwl9)VKyma+XLAoc0ZNBpe2#PDrf4$QEth5&SGuj7*TIwk8)VJyma-XLznc0YNBpd2#OCrf3$QEsh5%RGui7*THwk8(VJxma-WLznb0YMBpd1#OCqf3!QEsg5%RFui6*THvk8(UJxl9-WKznb+YMAod1ZOCqe3!PDsg4%RFti6&SHvj8(UIxl9)WKynb+XMAoc1ZNCqe2!PDrg4$RFth6&SGvj7(UIwl9)VKyma+XLAoc0ZNBpe2#PDrf4$QEth5&SGuj7*TIwk9)VJyma-XLzoc0YNBpd2#ODrf3$QEsh5%SGui7*THwk8(VJxma-WLznb0YMKymb+XLAoc1ZNBqe2#PDrg4$QFth5&SGvj7*UIwk9)VKyma+XLzoc0ZNBpe2#ODrf3$QEth5%SGui7*TIwk8)VJxma-XLznc0YMBpd2#OCrf3!QEsh5%RGui6*THwk8(VJxla-WLznb0YMApd1#OCqf3!PEsg4%RFui6&THvj8(UJxl9-WKynb+YMAod1ZNCqe3!PDsg4$RFti6&SHvj7(UIxl9)WKymb+XMAoc1ZNBqe2!PDrg4$QFth5&SGvj7*UIwk9)VKyma+XLzoc0ZNBpe2#ODrf4$QEth5%SGuj7*TIwk8)VJyma-XLznc0YNBpd2#OCrf3$QEsh5%RGui6*THwk8(VJxla-WLznb0YMApd1#OCqf3!PEsg5%RFui6&THvk8(UJxl9-WKznb+YMAod1ZOCqe3!PDsg4%RFti6&SHvj7(UIxl9)WKymb+XMAoc1ZNBqe2!PDrg4$QFth6&SGvj7*UIwl9)VKyma+XLAoc0ZNBpe2#PDrf4$QEth5&SGuj7*TIwkTIwk8)VJyma-XLznc0YNBpd2#OCrf3$QEsh5%RGui7*THwk8(VJxla-WLznb0YMApd1#OCqf3!PEsg5%RFui6&THvk8(UJxl9-WKznb+YMAod1ZOCqe3!PDsg4%RFti6&SHvj8(UIxl9)WKymb+XMAoc1ZNBqe2!PDrg4$QFth6&SGvj7*UIwl9)VKyma+XLAoc0ZNBpe2#PDrf4$QEth5&SGuj7*TIwk8)VJyma-XLznc0YNBpd2#OCrf3$QEsh5%RGui7*THwk8(VJxma-WLz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