从2014《中国心力衰竭诊断和治疗指南》谈慢性HF-REF治疗的新理念-姚桂华-2015.8.11

从2014《中国心力衰竭诊断和治疗指南》

谈慢性HF-REF治疗的新理念山东大学齐鲁医院心内科姚桂华心力衰竭是心脏病最后的战场，正在成为21世纪最重要的心血管病症——EugeneBraunwald心力衰竭是心脏病最后的战场我国心衰患者和高危人群数量庞大《2007慢性心力衰竭诊断治疗指南》心衰患病率为0.9%至少有420万心衰患者主要原因：心衰高危人群庞大：高血压、冠心病、糖尿病等人口老龄化问题日益严重心脏病患者存活时间延长中国心力衰竭诊治和诊疗指南.中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.201420072010我国心力衰竭指南慢性心力衰竭诊断治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊治和治疗指南定义、流行病学慢性心衰的评估HF-REF的治疗HF-PEF诊断治疗急性心衰难治性终末期心衰心衰病因和合并症的处理右心衰竭心衰整体治疗随访管理慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容慢性心衰治疗策略的转变改善血流动力学（强心、利尿、扩血管）改善血流动力学改善神经内分泌治疗目标：改善症状，提高生活质量改善预后，提高生存率治疗策略：

可改善症状的药物

适用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ级患者利尿剂(Ⅰ,C)：对慢性心衰病死率和发病率的影响，并未作过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者

2.

地高辛

(Ⅱa，B)可改善预后的药物适用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ级患者1.ACEI(Ⅰ，A)2.β受体阻滞剂（Ⅰ，A）3.醛固酮拮抗剂(Ⅰ，A)4.

ARB(Ⅰ，A)5.伊伐布雷定(?)用来降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)替代用于不能耐受β阻滞剂的患者(Ⅱb，C)

可能有害而不予推荐的药物

噻唑烷类降糖药：

格列酮类为胰岛素增敏剂，引起钠水潴留，可使心衰恶化2.大多数钙拮抗剂：

有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用3.非甾体类抗炎剂(NSAIDs)和COX-2抑制剂：

可导致水鈉滞留，使心衰恶化，并损害肾功能4.ACEI+醛固酮拮抗剂+ARB：

合用会增加肾功能损害和高钾血症的风险慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容

慢性HF-REF药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%醛固酮拮抗剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤35%窦律且HR≥70次/分加伊伐布雷定仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤45%地高辛慢性HF-REF药物治疗的步骤和路径第一步：利尿剂（只要有液体滞留）第二步：ACEI或β阻滞剂笫三步：ACEI+β阻滞剂，形成“黄金搭档”第四步：

醛固酮拮抗剂，形成“金三角”第五步：

伊伐布雷定或地高辛

ACEI和β阻滞剂应用的时间2007中国指南强调：先用利尿剂消除液体滞留后，再用ACEI、β受体阻滞剂否则疗效差，不良反应增加局限性：

延长了治疗时间

推迟了可降低死亡率药物（ACEI、β受体阻滞剂）开始的时间ACEI和β阻滞剂应用的时间2014中国心衰指南建议：

ACEI和β阻滞剂可以与利尿剂同时应用主要适用：轻至中度水肿、病情相对稳定的住院患者

利尿剂与“黄金搭档”同时应用的依据袢利尿剂作用强大，可在数天内显著减轻水肿，而ACEI和β受体阻滞剂起始剂量较低，一般不引起严重不良反应随液体滞留减轻，风险进一步降低，早期启动黄金搭档有利于更早发挥作用临床上，利尿剂和黄金搭档同时应用并未发现风险增加ACEI与β阻滞剂谁先谁后的问题两药孰先孰后并不重要关键是尽早合用，形成“黄金搭档”除非有禁忌证或不能耐受外，均需无限期终身、足量使用ACEI与β阻滞剂β受体阻滞剂制剂及目标剂量目标剂量或最大耐受量：清晨静息心率55～60次/分ACEI制剂及目标剂量针对心肌重构机制：RAAS的过度激活交感神经系统的过度兴奋ACEI/ARB慢性HF-REF治疗的“金三角”醛固酮拮抗剂以往指南中醛固酮拮抗剂仅用于NYHAⅢ～Ⅳ级患者2014新指南将醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状的心衰患者（NYHAⅡ～Ⅳ级）醛固酮拮抗剂是继β阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物成为可与ACEI、β阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”转变为“金三角”RALES研究RALES：RandomizedAldactoneEvaluationStudy15个国家195个中心共1663pts

NYHAIII-IV级，LVEF≤35%标准治疗基础上，随机螺内酯(25→50mgqd)或安慰剂平均F/U24个月N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.全因死亡率下降30%RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.EPHESUS研究EPHESUS：EplerenonePost–AcuteMyocardialInfarctionHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy>6600ptswithAMI+HF(LVEF≤40%)标准治疗基础上，依普利酮（25mg→50mgqd）或安慰剂平均F/U16个月N.Engl.J.Med.

2003;348(14)1309–1321.全因死亡率下降15%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.心血管死亡率/心血管住院率下降13%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.心源性猝死率下降21%EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF：EplerenoneinMildPatients

Hospitalizationand

SurvivalStudyinHeartFailure2737ptswith

NYHAII+LVEF≤35%标准治疗基础上，依普利酮(25→50mgqd)or安慰剂平均F/U21个月NEnglJMed2011;364:11-21.EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因死亡率下降24%心衰住院率/心血管死亡率下降37%EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因住院率下降23%因心衰住院率下降42%EMPHASIS-HF：临床意义增加了醛固酮拮抗剂对慢性HF-REF的证据强度扩大了醛固酮拮抗剂治疗慢性HF-REF的应用范围：NYHAⅢ-Ⅳ级

→Ⅱ-Ⅳ级

醛固酮拮抗剂应用理念

尽早：“黄金搭档”后，可立即加用不要等待：ACEI和β阻滞剂达目标值/最大耐受剂量前就可加用广泛：只要没有禁忌症（eGFR

≤30ml/min.m2

和血钾≥5mmol/L），Ⅱ～Ⅳ级、EF≤35%患者均可加用在治疗早期就形成

”金三角“慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容ACEI在慢性HF-REF治疗中的基石地位大量RCT证实，ACEI能显著改善心衰患者的临床症状和预后，对轻、中、重度心衰有效，使总死亡率平均下降24％适应证：

所有HF-REF患者(阶段C、D)，都必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受(Ⅰ类，A级)阶段A和B患者也应该考虑应用，以预防心衰症状出现（Ⅱa类，A级）ACEIVSARB争论的问题ARB

疗效是否与

ACEI

相同？ARB

可否直接或优先使用？Val-HeFT研究

Val-HeFT：ValsartanHeartFailureTrial16个国家302个中心5010pts,NYHA

II~IV标准治疗基础上

缬沙坦组40mg→160mg

bid或安慰剂组平均F/U23个月（0-38）主要终点:

1.全因死亡率2.全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂NEnglJMed2001;345:1667-75.Val-HeFT研究

RR:

0.87(0.77–0.97)P=0.009全因死亡率全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂降低13%NEnglJMed2001;345:1667-75.缬沙坦的心衰适应症基于Val-HeFT研究结论，FDA批准了缬沙坦的心衰适应症（NYHAII-IV）用于ACEI不耐受的治疗NEnglJMed2001;345:1667-75.ELITE研究ELITE：EvaluationofLosartanintheElderlyLancet1997;349:747–52.NYHAII-IV级LVEF≤40%ELITE研究Lancet1997;349:747–52.ELITE：EvaluationofLosartanintheElderly全因死亡率下降46%P<0.035beattributableprimarilytoareductionin

suddencardiacdeath

(losartan1·4%vscaptopril3·8%)ELITEII

研究46个国家289中心3152pts，≥60ysNYHAII-IV级，LVEF≤40%

标准治疗基础上，随机losartan（12·5mg→50mgqd)orcaptopril12·5mg→50mgtid）平均F/U1.5年主要终点：全因死亡率次要终点：心源性猝死/心脏骤停成功复苏PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.ELITEII

研究PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.心源性猝死/心脏骤停复苏全因死亡率HEAALstudyHEAAL：HeartFailureEndpointEvaluationwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan(50mgqdvs150mgqd)30个国家，255个中心RCT，n=3846ptsNYHAII-IV级，LVEF≤40%intolerancetoACEI平均F/U4.7ys主要终点：deathoradmissionforheartfailureLancet2009;374:1840-1848.Lancet2009;374:1840-1848.HEAALstudyprimaryendpoint：deathoradmissionforheartfailure10%

2014新指南给予ARB的定位

慢性HF-REF首先要使用ACEI，不首先推荐ARBARB用于不能耐受ACEI的患者，以替代AECIACEI和β阻滞剂后，仍有症状且不耐受醛固酮拮抗剂时，ARB可替代醛固酮拮抗剂ARB各种剂型均可考虑使用，其中缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确ARB制剂及目标剂量慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容心衰患者治疗后心率变化与死亡率密切相关死亡率降幅与心率相关心率变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,h64-h69特异性心脏起搏电流(If)抑制剂——伊伐布雷定If电流是在超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流,它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率,控制着连续动作电位的间隔

伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结节律,

减慢心率

IK、If、ICaL、ICaT心衰患者基础心率与心血管预后密切相关SHIFT：Ivabradineandoutcomesinchronicheartfailure6558ptsHF，EF≤35%随机ivabradinevs

placeboplacebo组根据基础HR分5个亚组平均F/U：22.9months主要终点：cardiovasculardeathsandhospitaladmissionsforworseningheartfailure心血管死亡/心衰恶化住院心衰恶化住院心血管死亡在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善预后随访时间（月）403020100061218243018%累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.00010第2周148121620242832908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭EF≤35%，HR≥70bpm窦性心律，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂或伊伐布雷定组，中位数随访22.9个月心血管死亡/心衰住院伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰剂超声亚组Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后-0.9-7.0伊伐布雷定治疗后心率与预后密切相关心血管死亡/心衰住院Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.伊伐布雷定组治疗28天时的HR分为5个亚组SHIFT试验的临床意义证实伊伐布雷定治疗心衰有效证实降低心率对心衰患者有益—降低心率成为慢性心衰治疗的新靶标降低心率也可能成为心血管疾病治疗的新靶标慢性HF-REF治疗策略的不断优化012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+醛固酮拮剂+BBACEIs+ACEIs安慰剂组随访人群心衰死亡率(%/人年)+伊伐布雷定地高辛bisoprololenalapril慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容慢性HF-REF的非药物治疗-CRT慢性HF-REF治疗最重要进展——心脏再同步化治疗（CRT）慢性HF-REF的非药物治疗-CRTCARE-HFstudy：CardiacResynchronization-HeartFailure813ptsNYHAIII-IV，EF≤35%，QRS≥150ms,平均F/U29.4months中-重度HR应用CRT降低全因死亡率和再住院风险，改善症状、提高生活质量和心功能全因死亡率/心血管住院率联合终点降低37%NEnglJMed.2005Apr14;352(15):1539-49全因死亡率下降36%HR0.64(95%

CI0.48to0.85)CRT是慢性HF-REF治疗的重要进展轻-中度HF应用CRT全因死亡率和再住院风险，延缓心室重构和病情进展慢性HF-REF患者应用CRT治疗流程仍NYHAⅢ-Ⅳa级且LVEF

≤

35%仍NY