柳豆叶提取物治疗开放性骨折感染创面的临床研究

柳豆叶提取物治疗开放性骨折感染创面的临床研究

此前，严重的骨组织感染和肌腱组织暴露被认为是骨科的临床难题之一，治疗非常困难。临床上虽可应用各种转移皮瓣或吻合血管的游离组织移植来修复创面。但受到患者全身条件、创面条件、当地技术设备条件及本人经济等多方限制,尚难于完全解决此一骨科难题。我们自1962年起应用单味中草药柳豆叶治疗各种感染创面上千例,效果良好,使许多肢体的严重感染创面获得了痊愈。自1986年起,我们将柳豆叶研制成粉剂,用于临床,并开展有关药理研究。结果表明,该药具有:1.抗菌消炎,化腐生肌;2.促进创面微血管衍生和肉芽组织生长;3.促进“骨肉芽岛”、“肌腱肉芽岛”生长;4.促进骨痂生长;5.促进上皮组织生长等作用。其机理主要与该药能增强机体非特异性免疫系统机能,尤其是巨噬细胞的功能有关。现将近期有较完整记录的40例病案报告如下。骨髓炎外变株,针对骨40例中,男性29例,女性11例,最小年龄6岁,最大年龄70岁,平均34岁。致伤原因:车祸35例,机械伤3例,动脉硬化致截肢伤口1例,帕金森氏症并褥疮1例。伤口深浅:骨裸露26例,软组织外露14例,其中胫骨外露13例,股骨内外髁2例,髌骨、尺骨、跗骨各一例,骶骨4例,跖骨5例,指骨2例。伤口最小2×1cm,最大50×30cm。植皮覆盖,抗菌素严重急慢性患者均常规行创面清创术,去除坏死无活力的软组织及死骨,直至软组织出血,骨面渗血为止,将柳豆叶粉剂喷一层于创面上,外用凡士林油纱及无菌敷料覆盖,早期1～4天换药1次,后期创面分泌物较少时5～7天换药1次,待肉芽布满创面,即行植皮覆盖或自然结痂愈合。严重感染创面,常规静滴抗菌素。对于小腿胫腓骨骨折感染不连接裸露的患者,我们采用彻底清创,自制体外钢板固定,创面柳豆叶外敷的方法,换药次数同上。创缘及药敏试验情况(一)创面愈合时间,上皮、肉芽组织出现生长情况对于新鲜创面或坏死组织较少的伤口,在第二次换药时,即可见较多肉芽组织出现,分泌物明显减少。而对那些感染较重坏死组织多并骨骼外露的创面,换药时可见大量粘稠分泌物呈腐败异味,抹去这层分泌物后,可见到创面上出现较多的红活组织。在坏死组织基本干净后,创面分泌物即明显减少,是本药创面换药的一个明显特征。提示具有“喂脓养肉”、“化腐生肌”的良好功效。创面感染得到控制后,肉芽生长速度加快。本组病例肉芽组织在用药后最短2天,最长5天出现,平均3.6天,肉芽组织鲜红嫩泽,生长快,平均三周即可覆盖创面。在肉芽生长的同时,创缘早期可出现上皮爬行生长,肉芽组织疤痕化愈合。肉眼观察愈合的疤痕组织平整、光滑、柔软,一些四、五十平方厘米面积的褥疮我们亦单纯应用柳豆叶换药而取得良好的疤痕愈合。创面愈合时间:最短7天,最长80天,平均愈合时间:29天。(二)创面分泌物细菌培养情况及药敏试验情况所有创面分泌物细菌培养均有细菌生长,且多数创面为复合菌感染,以金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、变形杆菌等为主,药敏试验表明,本药有抑制金黄色葡萄球菌及轻度抑制绿脓杆菌的作用。用药后,可在创面分泌物中发现一些液化的细菌生长。提示其有一定的抑菌能力。(三)裸露骨的覆盖因子—“骨肉芽岛”在重点观察的17例骨裸露患者中,在平均用药约5.6天时,在骨面上即可出现孤立的鲜红色血管样组织,形如血管蜘蛛痣,可在一块裸露骨面上同时出现数处,我们称之为“血管翳”,并不断增大成“骨肉芽岛”,肉芽岛不断长大互相融合成片,覆盖裸露骨创面。骨肉芽活检术钟某,男,26岁,住院号56651。患者于1989年4月因车祸致右胫腓骨开放性骨折,即到本市某医院行清创钢板内固定术,术后因感染致胫骨外露,经二次植皮术和一次交腿腓肠肌皮瓣转移术,创面仍不愈,流脓腐臭。来诊时见右小腿中下段一14×3cm的创面,大块胫骨外露约14×3cm,骨质干枯发黑,分泌物臭秽。于12月1日行死骨清除、体外钢板固定术。术后以柳豆叶外敷,第3天,创面肉芽红润,第6天,胫骨面出现鲜红的肉芽岛,在23天时,露骨面完全为鲜红的肉芽覆盖,在35天时,肉芽已完全疤痕化,创面愈合。经13个月复查,无复发。陈某,男,41岁,住院号58763。患者于1989年7月因车祸致左胫腓骨开放性骨折,经当地医院行钢板内固定,术后感染创口不愈,经二次创面植皮术,钢板拆出术和腓肠肌外侧头肌皮瓣转移术等多次手术,创面不愈,骨不连接。来诊时见左小腿上段创面7×4cm,胫骨外露6×3cm,假关节活动,于1990年4月行清创,体外钢板固定术,术后以柳豆叶外敷。术后第3天,见创面肉芽鲜红润泽,胫骨面上出现骨肉芽岛,术后25天,创面肉芽疤痕化愈合。经10个月复查随访,无复发。提髓肉芽组织的作用(一)《医学源流》云“外科之法,最重外治”,采用中草药外敷治疗感染开放性伤口在中医外伤科学中具有悠久的历史,对于促进创面愈合具有多种层次的作用因素,中草药在创面的运用上有其独到之处。柳豆叶具有消肿止痛、提脓、化腐生肌等作用,不仅能加速创面肉芽组织生长,尤其能使裸露骨的严重感染创面出现骨肉芽岛、肌腱肉芽岛和皮岛,故对合并骨、肌腱裸露的严重创伤感染创面,外敷柳豆叶即能使之在短时间愈合,基本上解决了这一骨伤科难题。(二)柳豆叶的药理探讨1.抗菌消炎,提脓化腐:致病微生物在创面生长繁殖代谢将对组织造成有害的影响,对于严重感染创面来说则意味着裸露骨、肌腱的损害与坏死。因此,抗感染便有利于创面的愈合。体外抑菌试验证明,该药对金黄色葡萄球菌有较好的抑菌效果,抑菌环为0.12～1mm,相当于庆大霉素的2/3(平皿纸片法),同时对绿脓杆菌亦有轻度抑制作用。而用药后的创面分泌物细菌培养发现液化的细菌,是否提示在活体上有较强的杀菌能力,尚有待进一步的研究证实。本课题组进行的动物实验研究初步证实该药对急性、亚急性、慢性炎症模型均有抑制作用,具体体现在能抗炎性水肿,抗毛细血管通透性增高,抑制白细胞游走、抑制肉芽肿形成等方面。在我们的实验与临床中亦发现,在用药的早期,尤其是感染坏死骨裸露的创面,用药后可见大量脓性分泌物,抹去这层脓性分泌物后见到的是红活润泽的肉芽组织,在用药的中后期,创面坏死组织脱落干净后,伤口分泌物即明显减少,创面干净。提示该药有较强的提脓化腐作用。2.生新作用:使用该药后,上皮、肉芽组织出现早,生长快,创面愈合快。光镜下观察肉芽组织内毛细血管含量较丰富,采用先进的光计量学分析统计亦表明,肉芽组织内毛细血管的数量和面积均明显高于对照组,P<0.01。说明该药具有良好的促进毛细血管生长,增加创面血液供应,加快肉芽生长创面愈合的作用。其机理与下列因素有关:(1)增强巨噬细胞(MΦ)功能,良好的免疫增强剂:巨噬细胞是导致创面愈合的主要细胞,其主要功能有:①组织的修复和再造:MΦ释放β转移生长因子,诱导血管新生和纤维母细胞增殖,通过破骨细胞重吸收重建骨骼;②杀伤微生物:包括依氧性和无氧性两种机制;③分泌功能:这年来发现MΦ可分泌约100种物质,其中包括溶菌酶、溶酶体酶、补体、干扰素、血管生成因子等;④向淋巴细胞提呈抗原;⑤调节生血作用,⑥止血作用;⑦杀伤肿瘤细胞等。在柳豆叶的小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验中,用药组吞噬百分率及吞噬指数均明显高于对照组,且P<0.01,说明柳豆叶能增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。为进一步探讨柳豆叶对巨噬细胞的调节作用,我们与天津骨研所合作,采用了国际上通用的评价体液一吞噬细胞功能的化学发光(ChemiluminescenceCL)测定,结果表明,柳豆叶对中性粒细胞(PMN)及MΦ均具有良好的免疫调节作用,尤其对MΦ的作用更为突出,是一味良好的免疫增强剂。(2)含有微量元素锌(Zn),经Nisson170～80原子吸收分光光度计检测,柳豆叶制剂含有微量元素锌,含量为5.7mg/L。目前已知①锌与T、B淋巴细胞激活关系密切。②与DNA、RNA聚合酶、胸腺嘧啶核甘激酶等100多种酶的合成与激活有关,参与核酸、蛋白质、胶原的合成;刺激成纤维细胞分裂、繁殖和再生;促进上皮细胞的分裂、增殖等。(3)促进“骨肉芽岛”形成:天津医院于1981年首次报道外用生肌象皮膏能使裸露于创面的骨组织长出肉芽组织,并认为其来源为骨的佛尔克曼(Volkmalnn)氏管,命名为“骨的肉芽岛”。已知在Volkmalnn氏管内的毛细血管周围有大量具有分化潜能的间充质细胞,它们在一定条件下可分化成各种结缔组织细胞,而中药为间充质细胞的分化创造了条件。我们在临床上亦观察到同一现象,并且发现“骨的肉芽岛”的前身是出现在裸露骨面上的“血管翳”,然后增大长成“骨的肉芽岛”。因此,我们亦推断“骨的肉芽岛”来源于Volkmalnn开管,柳豆叶同时刺激了Volkmalnn氏管内的毛细血管及其周围的间充质细胞使它们增生,分化成为“骨的肉芽岛”。3.减少疤痕组织,提高愈合质量:临床观察发现,创面愈合的疤痕光滑柔软,有些可到毛孔。组织学切片检查,创面疤痕胶原纤维数量少而细,排列松散。提示该药可能有防止疤痕组织中胶原过度沉积的作用,其机理有待进一步研究。4.促进骨痂生长作用:采用柳豆叶这一新剂型后,我们观察到该药具有促进骨痂生长的作用。其机理似与β转移生长因子关系较密切。(三)自制调压体外钢板的应用:对合并骨折、骨不连或骨感染大块骨质清除术后的感染创面,我们采用自制调压体外钢板固定,柳豆叶外敷的新方法。由于体外钢板固