磁感应加热肿瘤治疗的研究进展

磁感应加热肿瘤治疗的研究进展

1铁磁性材料的热重治疗磁感应加热治疗肿瘤是近年来发展起来的一种新的加热治疗方法。它是利用铁磁性物质能在交变磁场中升温的物理特性,将磁性物质作为热介质引入肿瘤组织,磁介质在外加交变磁场作用下升温并将肿瘤组织加热到治疗温度,并保护了肿瘤组织周围的正常组织。由于这种能量靶向定位的治疗方法可有效杀死肿瘤细胞,并且无明显副作用[2~4],是具有潜力的肿瘤治疗新技术。利用铁磁性材料进行加温治疗是由Gichrist等人在1957年提出的。此后,关于应用于磁感应治疗技术的铁磁性材料的研究层出不穷[6~15]。对于应用于磁感应热疗的微纳米磁性材料,由于材料颗粒尺寸上的不同导致了其产热机制与应用都不尽相同。2磁滞损耗产热在磁感应热疗中,在外加交变磁场下,磁性介质的产热受涡流效应、磁滞效应、磁后效应、畴壁共振等因素影响。不同强度和频率的交变磁场对不同形状和尺寸的铁磁介质的产热机制也不相同。在利用微、纳米铁磁材料的热疗中,主要的产热机制是磁滞效应。处于交变磁场中的铁磁体因磁滞损耗在单位体积内产生的热量为式中,µ0为真空磁导率,f为交变磁场频率,H为外加磁场强度,磁化强度M为材料单位体积内磁性材料的磁矩。除此之外,铁磁性材料的产热量还受其它因素的影响,例如涡流效应、磁共振等。对于磁感应热疗技术中应用的磁性颗粒,它们的尺寸很小,并且外加磁场频率较低,不足以引起明显的涡流产热;而且,所用频率远低于能引起较大自然共振产热所需的频率时,正是通过磁滞损耗来大量吸收磁场能量的。铁磁性微、纳米颗粒在交变磁场中的磁滞损耗产热与颗粒的微观结构(例如晶格缺陷、晶界、夹杂物)和固有本质(晶体的各向异性)以及晶粒形貌和尺寸有关。理论上可通过使用具有很强各向异性的磁性材料,例如Nd-Fe-B或者Sm-Co材料来获得更多的由磁滞损耗产生的热量。然而,由于实际的治疗过程中所加磁场强度不会太高,不能使磁性微/纳米颗粒充分磁化,磁滞损耗产热的能力不能发挥到最大,一般情况下只能达到理想最大值的25%。铁磁体的磁滞回线与磁性颗粒的尺寸相关,颗粒尺寸较大时(微米尺寸或更大)存在多种畴基态,畴壁移动所需要的能量小(低矫顽场),因此磁滞回线所围的面积也较小(消耗磁场能量小)。对于较小尺寸的磁性微、纳米颗粒,其单一的畴基态导致矫顽场提高,从而磁滞回线所围的面积较大(消耗磁场能量大)。但是,当磁性微、纳米颗粒小于某一尺寸,剩余磁化强度不再固定在被颗粒形状或晶体各向异性决定的方向上。室温的热运动能量可能已大到足以使磁矩在两个不同的磁化强度稳定取向间跳跃,这与Brown运动相似。其磁化强度随磁场强度的增高而上升,并显示零矫顽力,在去掉外加磁场后无剩余磁化强度,呈现超顺磁性。对于纳米级的超顺磁性颗粒来说,其产热机制主要是磁性颗粒的磁矢量(magneticvector)旋转和颗粒本身的物理旋转,即奈尔弛豫(Néelrelaxation)。磁滞损耗产热和奈尔弛豫产热都不是随着颗粒大小单调变化的。对于磁滞损耗产热,颗粒越小剩磁和矫顽力都越大,因而产热也越多。当尺寸小到临界尺寸后,剩磁和矫顽力会突然急剧下降,直至出现超顺磁性,在超顺磁性颗粒中通过奈尔弛豫机制产热。实验表明,热疗过程中超顺磁性材料所需外加磁场的强度比铁磁体的小得多,更有利于提高肿瘤热疗的效果。Hergt等人的研究表明,同在300kHz、14kA/m的外加磁场下,超顺磁性材料所能达到的比吸收率SAR(specificabsorptionrate)为209W/g,而利用铁磁体则只能达到75W/g。然而,近期关于Fe3O4/β环式糊精(β-cyclodextrin)磁流体(晶粒小于60nm)的研究表明,在40kHz、30kA/m的外加磁场下,同置于外加磁场下12min,铁磁材料升高12℃,而超顺磁材料仅仅升高3.5℃(升温曲线如图1所示)。经过研究发现,在含有铁磁性颗粒的磁流体中,发现有大约4%的磁性颗粒有凝聚、沉淀现象,并且团簇群不断长大,而在含有超顺磁性颗粒的磁流体中并无此现象。这是由于铁磁性颗粒之间的强作用力造成的。大尺寸的团簇群很难被肿瘤细胞吞噬,这样细胞外大量的磁性颗粒在交变磁场作用下可产生大量的热能,从而致使温度大幅度的提升。并且,从Néel模型和Brownian模型可知,对于这两种产热机制,晶粒尺寸的大小显著影响发热效率。现在应用于肿瘤热疗中的颗粒尺寸一般都在10nm以下,决定这一颗粒尺寸大小的因素是要保证在液体内磁化颗粒间的吸引磁能小于颗粒的布朗运动能量。磁性微、纳米颗粒在交变磁场下产热增强热疗效果,进而改善肿瘤区域内的血液循环和血管通透性,尤其是细胞升温之后细胞膜通透性增高,有利于治疗肿瘤的药物到达肿瘤细胞内。还有学者直接在磁性微、纳米颗粒内加入抗癌药物,达到热疗和药物治疗的双重效果。另外,Jordan等人还发现肿瘤细胞吸收纳米微粒的能力是正常细胞的8~100倍,并且还发现含纳米微粒的肿瘤细胞在分裂后子代细胞仍然含有微粒,此种含有纳米颗粒的肿瘤细胞极易受到热疗的杀伤,从而实现了细胞内热疗。3微结构对黄秋葵加工前后产热效果的影响磁性微、纳米颗粒的剩磁和矫顽力都依赖于颗粒的微结构,产热效果也会因微结构和制作方法的不同而有差别。从目前的研究看,磁性微、纳米颗粒根据其特性,又可分别制成磁流体、磁性脂质体和磁性玻璃陶瓷微、纳米颗粒等。3.1颗粒和表面包覆层对磁粒磁颗粒的增塑作用磁流体是把用表面活性剂处理过的超细铁磁性或超顺磁性颗粒高度分散在基液中形成的一种磁性胶体溶液或悬浊液,主要由基液、表面活性剂和磁性粒子组成。基液决定磁流体的用途,表面活性剂起中间介质的作用。磁流体既具有固体磁性材料的磁性,又能像液体一样流动,其流动可由外加磁场定向定位;在交变磁场作用下磁流体可吸收电磁波能量转化为热能。热疗效果是由磁性微、纳米颗粒的种类与数量以及载体的种类和特性共同决定的。按照磁性微、纳米颗粒种类,可以将磁流体分为:铁氧体类、金属类、氮化铁类、复合类。可供选择用于制备磁流体的磁性材料通常有:γ-Fe2O3,Fe3O4,MeFe2O3(Me=Co,Mn,Ni等),Ni,Co,Fe,FeCo和NiFe合金等。目前在磁感应热疗中应用最多的是Fe3O4和γ-Fe2O3,对这两种磁性材料的研究也最多。纳米级Fe3O4粒子作为磁共振造影剂早已在临床得到应用,故其生物安全性已得到充分的证明。Hilger等在交变磁场中测量了七种以化学方法合成的Fe3O4粒子的热效应,发现直径为8nm的粒子的热效应最高,其SAR为82W/g。他认为,粒径大于100nm的材料为多畴结构,产热由磁滞损耗引起;而粒径小于20nm的颗粒为单畴结构,产热则是由弛豫损耗引起。同时,颗粒的团聚和表面包覆层等都会影响其热效应。Jordan等在交变磁场中测得包覆葡聚糖和氨基硅烷的Fe3O4的SAR分别为120W/gFe和146W/gFe。后又将单畴Fe3O4粒子与多畴的磁颗粒作了比较,其SAR分别为160W/g和60W/g。其差异是因为单畴粒子的产热是Néel弛豫和Brownian弛豫造成的,而多畴颗粒的产热则是由畴壁位移引起的。研究还发现热效应分别与磁场强度的平方和频率成正比。对γ-Fe2O3的研究思路和方法与Fe3O4基本一致。Brusentsov等研究了不同粒径表面包覆磁性材料的热效应,发现粒径10~12nm、包覆葡聚糖的γ-Fe2O3的SAR最高,达到210W/gFe。Hergt等制备了平均粒径为15.2nm的γ-Fe2O3,在其表面包覆了具有生物相容性的聚乙二醇,分散在水中制成磁流体,测得其SAR为600W/gFe。他们又将包覆羟基葡聚糖的γ-Fe2O3的水基磁流体经过分级后,得到18.4nm的大粒径磁粒子,测得其SAR为900W/gFe,这一产热率在γ-Fe2O3中是最高的。最新的研究发现,对于粒径在5~50nm范围内无表面包覆的γ-Fe2O3制成的磁流体,粒径在16nm左右,其产热率出现最大值。对于γ-Fe2O3,Mn3+的取代可以使结构更加稳定,抑制了向反铁电体α-Fe2O3的转变。Prasad等制备了γ-MnxFe2-xO3,在x=0.2时,材料的饱和磁化强度最高。另外,他们也制备了居里点为45℃、具有良好生物兼容性的La0.73Sr0.27MnO3为磁性颗粒的磁流体,并在动物实验上取得了成功。除了以上两种磁性材料以外,低居里点铁氧体也是目前研究的一个主要方向。一般铁氧体的居里点都较高,远远超过人体承受范围,利用引入某些离子取代铁离子可减弱交换作用,以降低铁氧体的居里温度,从而在磁感应热疗中起到自动控温的作用。以锰锌铁氧体居里温度与组成的关系为例,可根据经验公式TC=(1280Y-850Z-354)±5℃,设计出具有合适居里点的铁氧体组成(Y、Z分别是配方中Fe2O3和ZnO的摩尔比)。Tang等制备了居里点为89.56℃的锰锌铁氧体,并对含有不同浓度磁性颗粒的磁流体进行了动物试验,发现在外加交变磁场下作用20min,肿瘤所能达到的最高温度仅为49.4℃,远远低于材料的居里点。这是由于肿瘤内部结构复杂,以及血液流动损失等因素的影响,大量热量会被带到机体的其他部位。除锰锌铁氧体外,对其它低居里点的磁性颗粒也展开了大量的研究。例如,Seongtae等制备了粒径为35nm的NiFe2O4的纳米粒子,其居里点为45℃,并具有良好的热效应。Hajime等人也利用Fe2O3,CuO,ZnO,MgO按照一定比例混合制成的居里点为43℃的磁性颗粒成功地在C57BL/6鼠进行了自控温热疗。此外,由于合金类的磁性材料具有高饱和磁化强度,因此合金类的磁流体也有着广泛的应用前景。Habib等对包裹CoFe2O4的Fe-Co研究发现,Fe-Co磁性纳米颗粒的产热率可达450W/g,而且还对Fe-Co磁性纳米颗粒的尺寸对发热率的影响进行了研究并与其他材料进行对比(图2)。由于磁性材料的磁晶各向异性会影响其产热效率,对于Fe-Co合金,其成分的变化可以在很大范围内改变磁晶各向异性。Habbi等也对各向异性常数不同的Fe-Co合金进行了研究,对比了不同各向异性常数的Fe-Co的发热率与粒径的关系(图3),以获得具有高发热效率Fe-Co纳米颗粒的最佳尺寸。Takura等发现,粒径为350~500µm、居里点为70℃、Ag包裹的Ni-Cu-Zn磁性颗粒比无包裹的相同粒径的Ni-Cu-Zn磁性颗粒的发热率要高得多,可迅速达到居里温度附近,并且它的发热率与场强的平方以及频率的平方成正比。3.2新型磁流体载体磁性脂质体是含有磁性颗粒的脂质囊泡的悬浊液,一般由磁性材料、脂质及药物等组成。目前多采用Fe3O4为磁性载体。最近随着对磁流体研究的深入,一些新型磁性载体也开始受到人们的重视,例如某些金属磁性颗粒及某些非金属颗粒,它们都具有强烈吸收电磁波和存在居里点的特性,不但具有良好的靶向作用,还可以在肿瘤热疗过程中达到自动控温、恒温的目的。Shinkai等人使磁性脂质体带上正电,从而可以与带负电的细胞膜表面紧密结合,实验表明脂质体带上正电时与细胞的结合力要比中性情况下强10倍。3.3铁钙硅铁磁微晶玻璃铁磁性微晶玻璃可以将磁滞生热所需的强磁性和良好的生物兼容性相结合,即使长期滞留在人体内也无不良影响。目前,已报导的用于磁感应治疗肿瘤的铁磁微晶玻璃主要有铁钙磷系统、锂铁磷系统和铁钙硅系统等,其中铁钙磷和铁钙硅磁性微晶玻璃由于同时具有强磁性和生物活性而备受研究者瞩目。以铁钙硅铁磁微晶玻璃为例,将组成设计在合适范围内,可以制得含有Fe3O4的铁磁微晶玻璃。对于骨癌患者,在手术中将这种微晶玻璃材料作为填充材料回填于病灶后,患者在交变磁场的理疗下,可由埋入的铁磁性微晶玻璃产生热量,杀死残余的癌细胞。陈建华等在铁钙硅铁磁微晶玻璃中添加少量的B2O3、P2O5的研究证实,此微晶玻璃具有强磁性和良好的生物相容性。4加强磁热疗材料的研究磁热疗技术的研究至今已有40多年的历史,微、纳米磁性材料由于具有优良的产热能力和体内输送性能而成为材料制备的热点。在肿瘤磁感应热疗中应用磁性微、纳米颗粒已取得令人鼓舞的效果,它适用于多种类、不同深度肿瘤的治疗,并可携带不同的抗癌药物,有望达到多重治疗肿瘤的效果。磁感应热疗技术是一个复杂的系统工程,涉及到化学、物理、医药、生物等多门学科,要真正实现临床应用,还需要作进一步的深入研究,尤其是在材料方面迫切需要开展下列工作:(1)提高磁介质的靶向性。利用现有医疗上能接受的交变磁场,不足以输送足够量的磁性微、纳米颗粒到肿瘤区。将磁粒子用能与肿瘤细胞抗原特异性结合的抗体包覆,可望显著提高磁热疗的靶向性,真正实现细胞内热疗。(2)纳米材料对人体的安全性。对于磁性颗粒在人体内的代谢和清理