中医药防治乳腺癌内分泌治疗不良反应的研究进展

中医药防治乳腺癌内分泌治疗不良反应的研究进展

乳腺癌是女性常见的肿瘤之一。目前，治疗主要以手术为主，辅以放疗和化疗、内脏手术和分子靶点治疗。乳腺癌中大多为激素依赖性肿瘤,体内的激素水平影响着受体阳性乳腺癌的发生发展。乳腺癌的内分泌治疗手段从最初的手术卵巢去势治疗到现在的内分泌药物治疗。随着人们对内分泌治疗机制不断的深入了解及临床试验的不断开展,内分泌治疗对于乳腺癌患者的长期生存可能发挥着重要作用,也成为了乳腺癌辅助治疗的重要组成部分,但长期接受内分泌治疗,患者会出现一系列不良反应。1pr主要抑制剂的不良反应乳腺的正常发育有赖于多种内分泌激素(如雌激素、孕激素、催乳素及雄激素等)的相互协调,激素可维持乳腺的生长、发育及泌乳功能,同时也与乳腺癌的发生密切相关。目前至少有50%~60%的乳腺癌患者属于激素依赖性,该类型乳腺癌保留全部或部分激素受体及其功能,其发生和发展受内分泌的影响及调控。乳腺癌内分泌治疗的原理是通过阻断雌激素的合成、降低雌激素水平以及全部或部分阻断激素受体的活性等方法,来改变激素依赖性乳癌生长所需的内分泌环境,达到使癌细胞增殖停止于G0/G1期和缓解癌症的目的。目前临床上主要分为抗雌激素、芳香化酶抑制剂(AI)、促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物和孕激素四类。(1)抗雌激素类药物通过与雌二醇竞争细胞表面的雌激素受体,使乳腺癌细胞停滞于DNA合成前的间隙期(G1)期,抑制肿瘤生长,常用药物是他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬、雷洛昔芬等。服用TAM的主要不良反应有:发热、乏力、颜面潮红、恶心、食欲减退、皮疹、阴道出血和分泌物增多、阴唇搔痒、月经失调、子宫肌瘤以及血栓性疾病(脑血栓),此外,长期服用TAM者,有可能增加子宫内膜癌发生的危险。(2)AI通过抑制芳香化酶的作用减少雌激素的合成,还通过抑制肿瘤细胞内芳香化酶活性抑制肿瘤细胞的生长,常用药物为第3代芳香化酶抑制剂(非甾体类如阿那曲唑、来曲唑,以及甾体类芳香化酶灭活剂如依西美坦);骨质疏松是长期使用芳香化酶抑制剂的主要副作用,其他不良反应尚有:面部潮红、恶心疲劳、出汗增加、头晕头痛、失眠、疼痛、皮疹、腹痛、厌食、呕吐、抑郁、脱发、全身或下肢水肿、便秘、消化不良等。(3)LHRH类似物通过与脑垂体上LH-RH受体的结合,减少LH分泌,从而减少雌激素的产生,其代表药物为戈舍瑞林。主要不良反应有:皮疹,男性病人可见潮红和性欲下降,偶见乳房肿胀;女性病人可见潮红,出汗,性欲下降,头痛,情感变化如抑郁,阴道干燥及乳房大小变化。(4)孕激素类药物主要通过负反馈作用抑制卵泡刺激素和黄体激素的分泌,减少卵巢雌激素的产生;通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌,减少肾上腺皮质中雌激素的产生,与PR结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合来阻断雌激素的作用,代表药物为甲孕酮和甲地孕酮,不良反应主要有:体重、食欲增加、水肿、高血压、血栓栓塞、恶心、呕吐和头痛,有时可见乳房肿胀,可有雄激素样作用,并可引起肝功能障碍等。虽然内分泌治疗的不良反应较多,但其共同的对雌激素受体的抑制作用改变了机体的内分泌环境,所以临床上最常见的是类似于更年期综合征的症状,表现为潮热出汗、面部潮红、乏力、头痛、阴道分泌物及月经的异常、骨质疏松等。目前,对内分泌治疗引起的不良反应仍缺乏有效治疗手段,主要通过治疗前对患者病情进行的充分评价,选择合适的药物或在患者不能耐受不良反应时更换不同种类的药物,甚至停药,因而影响了内分泌治疗的进程。2中医对白术的副作用2.1中医病因病各种内分泌药物通过不同环节降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶细胞,干扰人体正常的内分泌功能,血中雌激素水平下降,大脑内神经递质—儿茶酚雌激素水平下降,导致中枢植物神经调节紊乱而出现一系列类似更年期综合征表现。临床常见的如外阴瘙痒干涩,阴道不规则流血,白带增多,腰膝酸软,颜面潮红,发热多汗,头晕耳鸣,心烦失眠等症状。这些表现,可以归属中医学中“心悸”“不寐”“眩晕”“郁证”“脏躁”“百合病”“经断前后诸证”等范畴。早在《黄帝内经》中就有记载:“女子七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”《金匮要略·妇人杂病》云:“妇人脏躁,喜悲伤欲哭,象如神灵所作,数欠伸,甘麦大枣汤主之。”《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证并治》也曾说道:“百合病者,百脉一宗,悉致其病也。意欲食,复不能食,常默然,欲卧不能卧,欲行不能行;饮食或有美时,或有不用闻食臭时;如寒无寒,如热无热;口苦,小便赤;诸药不能治,得药则剧吐利。如有神灵者,而身形如和,其脉微微。”2.2乳腺癌保乳手术后嘴唇商药浓度与治疗效果的关系对于内分泌治疗引起的类更年期综合征症状,中医认为是药物引起的肾气渐衰,天癸将竭,冲任二脉虚损,气血失调,脏腑功能紊乱,阴阳失去平衡所致。临床上以肝肾阴虚居多,治疗多以补肾疏肝、滋阴降火、调补冲任为主。张瑶等采用二仙汤加减(仙茅15g,淫羊藿30g,巴戟天15g,知母15g,黄柏15g,当归15g)治疗乳腺癌手术后口服TAM出现不良反应的患者,与单纯TAM相比,治疗组总有效率明显高于对照组。于治凡等以滋阴凉血、疏肝清热为法,用六味地黄汤合丹栀逍遥散加减(熟地黄24g,山茱萸12g,山药12g,泽泻9g,牡丹皮9g,白茯苓9g,炒栀子10g,柴胡10g,白芍药15g,女贞子12g,旱莲草12g,郁金15g,合欢皮10g,五味子10g)治疗三苯氧胺不良反应,疗程为2个月。按Kuperman症状积分通用疗效标准统计,治疗组86例患者中,完全缓解率为0,有效率为70.93%(61例),显效率为18.60%(16例),临床缓解率(显效+有效)达89.53%。王祥采用六味地黄合甘麦大枣汤加味(熟地黄30g,山药15g,山茱萸10g,牡丹皮15g,炒泽泻10g,茯苓15g,甘草6g,淮小麦30g,大枣10枚,日1剂,7d为1个疗程)治疗乳腺癌内分泌治疗出现不良反应的患者,2~3个疗程后,42例患者治愈22例,好转8例,4个疗程后6例好转,总有效率为85.6%。李铁等将64例乳腺癌术后内分泌治疗患者,随机分为治疗组和对照组。治疗组予以TAM和知柏地黄丸,对照组仅口服TAM,疗程两个月。治疗组kupperman症状积分治疗前后差值与对照组比较有显著性差异(P<0.01);治疗组疗效明显优于对照组(P<0.01)。并且观察到,应用知柏地黄丸配合三苯氧胺治疗乳腺癌,能够改善潮热汗出、失眠、疲乏及情绪异常等毒副作用,加用知柏地黄丸治疗对乳腺癌患者雌激素水平无明显影响,不影响三苯氧胺疗效。梁小珍将80例口服TAM的乳腺癌患者并围绝经期综合征,随机分为治疗组与对照组,每组各40例。对照组应用谷维素治疗,治疗组在对照组治疗的基础上加用六味地黄汤加味治疗。两组均予治疗2个月,每3个月随访1次,共随访6个月。提示六味地黄汤加味治疗乳腺癌并围绝经期综合征有较好的疗效,同时能明显提高患者生活质量。周斌等认为乳腺癌术后内分泌治疗出现的类更年期综合征的一系列症状是由于肾气渐衰,冲任亏虚,阴阳失去平衡所致,治疗应疏肝理气,温补肾阳,采用逍遥散合二仙汤加减(柴胡、炒白芍、当归、白术、茯苓、知母、黄柏、巴戟天、仙茅、淫羊藿各10g,炙甘草5g)治疗,与口服谷维素对照。治疗组50例患者临床治愈36例(72%),有效12例(24%),无效2例(4%),总有效率为96%;对照组50例临床治愈16例(32%),有效22例(44%),无效12例(24%),总有效率为76%。两组疗效比较,有显著性差异(P<0.05)。陈艳等予滋水清肝饮(生地黄、怀山药、山茱萸、白芍、酸枣仁、知母各15g,牡丹皮、茯苓、泽泻、当归各10g,柴胡、栀子各6g,甘草3g)治疗乳腺癌TAM治疗副反应,与维生素B1、维生素B6和谷维素等对照。两组均治疗30d。滋水清肝饮能明显改善用TAM后引起的类更年期综合征。孙红等采用随机双盲的方法将73例服用TAM出现潮热症状的乳腺癌患者分为治疗组(37例)和对照组(36例),治疗组予中药疏肝凉血方(柴胡、牡丹皮、白薇、白芍药、五味子等),对照组予安慰剂。采用Kupperman评分方法,比较治疗前后潮热及睡眠改善情况。结果可评价病例66例,治疗组33例,对照组33例。潮热症状减轻情况:治疗组潮热症状消失5例(15.2%),减轻14例(42.4%),无变化14例(42.4%);对照组无患者症状消失,减轻10例(30.3%),无变化23例(69.7%)。两组比较,差异有统计学意义(P=0.012)。睡眠改善情况:治疗组睡眠改善21例(63.6%),无变化12例(36.4%);对照组睡眠改善13例(39.4%),无变化20例(60.6%)。两组比较,差异有统计学意义(P=0.002)。认为中药疏肝凉血方可减轻服用三氧胺乳腺癌患者的潮热症状并改善睡眠情况。前期工作应用中药疏肝凉血方进行了体内、外基础试验研究,证实中药疏肝凉血方与三苯氧胺合用可同时降低体内雌、孕激素水平,无促进子宫内膜增厚作用,且两药合用具有协同作用,可明显抑制乳腺癌细胞的体外生长,不会降低雌激素受体的表达水平。窦云观察了178例乳腺癌患者,运用中药治疗明显改善了三苯氧胺内分泌治疗的类更年期症状,基本方为:当归12g,太子参15g,生白术12g,茯苓30g,生甘草10g,仙鹤草15g,淫羊藿15g,女贞子15g,枸杞子15g,白花蛇舌草15g,山慈姑9g,莪术9g,蒲公英12g,延胡索12g,郁金12g,八月札12g,生黄芪15g,0.5a后观察疗效,显效50例(28.08%),好转78例(43.82%),无效50例(28.08%),总有效率为72%。3中医药治疗乳腺癌嘴唇充血作用的临床研究乳腺癌内分泌治疗不良反应如潮热汗出、烦躁易怒、月经失调、头晕耳鸣、心悸失眠、骨质疏松等类似更年期综合征的症状,中医称之为绝经前后诸症。而现代医学目前尚无好的处理方法,中医治疗优势明显。中医认为,乳腺癌内分泌治疗不良反应以肾虚为本,同时与肝脾、冲任等脏腑经脉失调关系密切,以扶正固本、调摄冲任、疏肝理气解郁、补肾、益气养阴等为治疗原则。临床治疗多从肾虚出发,以补肾为主,兼以疏肝、滋阴、清热等,方药多从六味地黄汤化裁而来。通过辨证论治,能有效缓解不良反应,提高病人生存质量。但中医药治疗乳腺癌内分泌治疗不良反应的临床研究仍存在许多不足之处,临床研究设