l氨酸直接还原制备l膀氨醇的研究

l氨酸直接还原制备l膀氨醇的研究

l-氨基葡萄糖是一种重要的手性化学试验剂。它不仅是优良光学材料pmp和合成材料的原料，也是合成手性材料的重要手稿。近年来,随着不对称催化技术的快速发展,L-脯氨醇已成为一种金属配位催化的优秀配体,广泛用于不对称金属烷基化反应、Michael加成反应、相转移催化等重要有机合成中。因此,对L-脯氨醇的合成工艺进行深入研究有重要意义。L-脯氨醇的合成主要有两种方法:(1)间接还原法:以L-脯氨酸为原料,经酯化、中和,然后用NaBH4还原;(2)直接还原法:将L-脯氨酸用AlLiH4直接还原。前者工艺繁琐,收率较低(42.6%);后者操作苛刻,低温冰浴滴加,成本高,产品颜色深。作者利用NaBH4添加助剂I2的还原体系,直接将L-脯氨酸还原为L-脯氨醇(见图1),成本低,质量好,工艺稳定,操作简便,易工业化。1实验1.1仪器和仪器L-脯氨酸[光学纯度>99%,国家生化工程中心(南京)];NaBH4,THF,I2为AR;JASCOP-1020全自动旋光分析仪(日本JASCO公司);气质联用仪,API2000LC/MS/MS;核磁共振仪,AVANCE400D+HR/MAS(瑞士Bruker公司)。1.2mol-proli的制备在1000mL三颈瓶中,加入560mLc(NaBH4)=1.339mol/L的THF溶液,搅拌下于25～40℃分批加入30g(0.297mol)L-proline,伴有气泡产生。然后在40℃下滴加100mLc(I2)=5.2mol/L的THF溶液。加完后,缓慢升温回流,反应18h左右,停止加热。降温至30℃以下,滴加80mL甲醇。旋转蒸发,去除溶剂,加入适量w(NaOH)=20%的水溶液,在一定温度下水解,冷却后用醋酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发,得粗品。然后减压蒸馏,收集99～100℃/1460Pa的馏分,得无色透明液体L-脯氨醇。计算产品收率。2结果与讨论2.1l-脯氨醇还原体系的优化分别用NaBH4/LiCl,NaBH4/H2SO4和NaBH4/I23种还原体系对氨基酸的还原进行了实验。结果发现NaBH4/LiCl不能直接将L-脯氨酸还原,必须先将脯氨酸酯化后才能反应。NaBH4/H2SO4可以直接还原许多氨基酸,如苯丙氨酸、亮氨酸等,但反应中伴有大量热量的累计,操作不易控制,对脯氨酸的还原收率也较低(65%)。NaBH4/I2还原体系工艺稳定,L-脯氨醇合成收率高。因此,用此还原体系进行了优化实验,其重要反应历程见图2。L-脯氨酸先经I2活化的NaBH4还原为硼的氧化物,然后在碱性条件下水解得到L-脯氨醇。2.2不同nabh4用量对反应的影响对于本还原反应而言,NaBH4用量对产品收率的影响最大。在冰浴下滴加c(I2)=5.2mol/L的THF溶液,n(I2)∶n(NaBH4)=1∶1.6,改变NaBH4和L-脯氨酸投料比,回流反应18h,在w(NaOH)=20%的水溶液中,85℃水解3h,结果见图3。根据一般硼氢化物的还原特点,过量使用了NaBH4。可以看出,随着NaBH4用量的增加,产品收率逐渐提高。当n(NaBH4)∶n(L-proline)=2.5∶1,收率可达到86.2%。再增加NaBH4用量,产品收率变化不大。2.3反应温度对收率的影响碘的滴加温度的选择主要取决于反应的剧烈程度。以不同的滴加温度加入c(I2)=5.2mol/L的THF溶液,n(NaBH4)∶n(I2)∶n(L-proline)=2.5∶1.5∶1,回流反应18h,在w(NaOH)=20%的水溶液中,80℃水解3h,结果见表1。可以看出,在滴加温度较低时收率较好,操作易控制,温度超过40℃后反应过于剧烈,不易规模制备。在0～30℃产品收率差别不大,综合考虑,以室温滴加为宜。2.4碘用量对产品收率的影响按照还原反应的机理,添加剂碘的用量只要和NaBH4按化学计量n(I2)∶n(NaBH4)=1∶2投入即可。但考虑到I2的挥发性,增加了一些用量。n(NaBH4)∶n(L-Pro)=2.5∶1,改变碘的用量,室温滴加I2,回流反应18h,在w(NaOH)=20%的水溶液中,85℃水解3h,结果见图4。实验表明,当n(I2)∶n(NaBH4)=1∶1.4时,产品收率最佳,可达到87.5%。如果I2投量过大,由于其弱氧化性及被还原后I-的亲核性,均会带来副产物,与文献观察一致。2.5回流时间的影响n(NaBH4)∶n(I2)∶n(L-proline)=2.5∶1.6∶1,室温滴加c(I2)=5.2mol/L的THF溶液,改变不同的回流时间,然后在w(NaOH)=20%的水溶液中,85℃水解3h,结果见图5。当回流时间大于20h后,产品收率已经变化不大。故还原反应的回流时间以20h为宜。2.6水的反应温度法在L-脯氨酸被还原形成硼的氧化物后,水解温度和时间对产品收率均有影响,其中温度对收率的影响最大。n(NaBH4)∶n(I2)∶n(L-proline)=2.5∶1.75∶1,回流反应20h,用不同的温度,在w(NaOH)=20%的水溶液中,水解3h,结果见图6。实验表明,在水解温度为90℃时,产品收率最好,可达到88.4%。水解温度过高可能会导致脯氨醇分子之间脱水,形成副产物。2.7分析和检测L-脯氨醇的旋光度,IR,1HNMR,MS见表2。可以看出,本文合成的L-脯氨醇纯度高,光学收率大于99%。3工艺条件的确定用NaBH4/I2还原体系,建立了用L-脯氨酸直接还原合成L-脯氨醇的工艺。通过对其还原和水解反应的优化,得到最优的工艺条件是:n(NaBH4)∶n(I