非小细胞肺癌NCCN指南更新

NCCN指南更新北京协和医院呼吸科赵静NCCN指南推荐级别1级：基于高水平证据，专家组达成共识一致推荐。2A级：基于低水平证据，专家组一致推荐。2B级：基于低水平证据，专家组推荐但尚存争议。3级：基于各种水平证据，专家组存在较大争议。除特别标注外，所有推荐级别默认为2A。2015

NCCN指南更新要点肺癌分子诊断：强烈支持广泛分子检测(2A)一线治疗：克唑替尼一线证据级别提高(2A→1)

删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗：

淡化“线”概念：二线治疗改为后续治疗

二线EGFR野生或状态不明推荐蛋白组学检测(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治疗后进展(2A)

Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗

(2A)

维持治疗：

删除“4-6周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥

昔单抗维持(1类).”靶向药物推荐：HER2突变:曲妥珠单抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突变:Dabrafenib(2B→2A)2015

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删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗：

淡化“线”概念：二线治疗改为后续治疗

二线EGFR野生或状态不明推荐蛋白组学检测(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治疗后进展(2A)

Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗

(2A)

维持治疗：

删除“4-6周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥

昔单抗维持(1类).”靶向药物推荐：HER2突变:曲妥珠单抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突变:Dabrafenib(2B→2A)肺癌分子诊断肺癌分子诊断54%(280/516)肺腺癌肿瘤标本中检测到驱动基因突变

Kris,etal.ASCO2011肺癌突变联盟(LCMC)：

驱动基因突变的发生率（高加索裔）腺癌驱动基因：中国和日本ALK=间变性淋巴瘤激酶；EGFR=表皮生长因子受体；Her2=人表皮生长因子受体2；

PIK3CA=磷酸肌醇-3-激酶，催化亚基，α多肽1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本2中国1广泛分子检测是改善NSCLC治疗的关键步骤2015

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删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗：

淡化“线”概念：二线治疗改为后续治疗

二线EGFR野生或状态不明推荐蛋白组学检测(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治疗后进展(2A)

Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗

(2A)

维持治疗：

删除“4-6周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥

昔单抗维持(1类).”靶向药物推荐：HER2突变:曲妥珠单抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突变:Dabrafenib(2B→2A)PROFILE1014：研究设计及结果研究达到主要终点：与化疗相比，克唑替尼显著延长PFSOS无显著差别入组患者(n=343)晚期非鳞NSCLCALK阳性（FISH)既往未接受过治疗脑转移经治疗疾病稳定者可以纳入研究终点主要终点：PFS次要终点：OSICTTP至症状恶化：胸痛、呼吸困难、咳嗽(TTDS^)安全性克唑替尼(n=172)250mg,PO,BID*PPC(n=171)培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5-6,q3w*(≤6周期)R1:1进展后允许克唑替尼交叉*PO，口服；BID，每日两次；^TTDS：症状恶化时间MokT,etal.2014ESMOAbstract1225O.NEnglJMed2014;371:2167PROFILE1014：PFS

在ALK重排+NSCLC患者中比较克唑替尼和培美/顺铂的疗效a1-sidedstratifiedlog-ranktest

克唑替尼(N=172)化疗(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0风险比率(95%CI)0.45(0.35−0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35时间(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0风险人数克唑替尼

化疗NEnglJMed2014;371:2167研究结论与化疗相比，克唑替尼显著改善PFS且耐受良好确立了克唑替尼作为ALK阳性非鳞NSCLC患者标准初治方案克唑替尼Pem/cis一线治疗二线治疗三线治疗第三代ALKi?或者新一代ALKiNEnglJMed2014;371:2167FLEX:试验设计Primaryendpointoverallsurvival(OS)Secondaryendpointsobjectiveresponserate(ORR)progression-freesurvival(PFS)diseasecontrolqualityoflifesafetyTrialcommenced2004PreviouslyuntreatedstageIIIBwet,IV,EGFR-expressingNSCLCofanyhistologicalsubtypeandECOGPS0–2

(n=1,125)Cisplatin80mg/m2+vinorelbine25(30)mg/m2q3wx6(n=568)KeyexclusioncriteriabrainmetastasesprevioustreatmentwithEGFR-targeteddrugsormonoclonalantibodiesactiveinfectionsymptomaticperipheralneuropathyPDCetuximabtoprogressionCisplatin80mg/m2+

vinorelbine25(30)mg/m2q3wx6+cetuximab250mg/m2

qw

(n=557)RPirker,etal.Lancet200911FLEX:OSinoverallpopulation1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OSestimate

0 6 12 18 24 30Time(months)Pirker,etal.Lancet2009HR=0.87

(0.76–1.0)p=0.04410.111.3CV+cetuximab

(n=557)CV(n=568)1-yrsurvival:47%vs42%Forpatientswithadenocarcinomas(n=532),HRforOSwas0.94(95%CI0.77–1.15)2015

NCCN指南更新要点肺癌分子诊断：强烈支持广泛分子检测(2A)一线治疗：克唑替尼一线证据级别提高(2A→1)

删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗：

淡化“线”概念：二线治疗改为后续治疗

二线EGFR野生或状态不明推荐蛋白组学检测(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治疗后进展(2A)

Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗

(2A)

维持治疗：

删除“4-6周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥

昔单抗维持(1类).”靶向药物推荐：HER2突变:曲妥珠单抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)BRAF突变:Dabrafenib(2B→2A)OS5.4月8.2月调整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Erlotinib(n=109)未调整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10TAILOR研究:EGFRTKIs在NSCLC野生型疗效M.C.Garassino,etal.2012ASCOPROSE：厄洛替尼vs.化疗二线治疗不可手术NSCLC基于

蛋白组学分层的随机III期研究将患者血浆进行MALDI质谱分析，根据8个质谱峰将患者分为VeriStartGood(VS-G)或VeriStrat

Poor(VS-P)组探讨VeritStrat治疗前分型与EGFR-TKI或化疗的疗效相关性PROSE研究是首项完整的前瞻性标志物分层的研究，证实治疗-标志物交互作用NovelloS,etal.2013ESMOAbstract3421.VeriStrat

预测化疗及厄洛替尼治疗的生存获益(i相关性p=0.031).VeriStratPoor(30-35%)化疗较厄洛替尼更有生存获益(HR1.72;CI1.08-2.74;p=0.02).VeriStratGood(65-70%)化疗及厄洛替尼生存获益相似(HR1.06;CI0.77-1.46;p=0.71).

134例厄洛替尼150mg/d129例培美曲塞500mg/m2

或多西他赛75mg/m21:1随机化分层:VeriStratECOGPS吸烟VeriStrat®检测患者和研究者对

VeriStrat

状态未知184例VeriStratgood(VSG)79ptsVeriStratpoor

(VSP)285例患者263例入组主要分析细胞学或组织学确诊晚期IIIB-IVNSCLC既往含铂类一线治疗未接受过EGFR-TKIs

ECOGPS0-2EGFR野生型亚组中，VeriStrat具有预后意义NovelloS,etal.2013ESMOAbstract3421.1.000.750.500.250.00480241220161.000.750.500.250.00240126108存活患者比例无进展患者比例随机分组后时间(月)随机分组后时间(月)PoorGoodPoorGoodPoor5126137541Good112947454362117风险患者数Poor51271711222Good11279503217117HRPoorvsGood:2.43(1.70-3.47)P=0.001HRPoorvsGood:1.46(1.04-2.05)P=0.027OSPFS风险患者数推荐EGFR野生型或EGFR状态未明的NSCLC患者行蛋白质组学检测。对于分类‘不良’的患者二线治疗中不应采用厄洛替尼。ASCEND-1研究：

Ceritinib治疗ALK重排阳性晚期NSCLC开放，多中心，剂量递增性I期临床研究，11个国家、20个中心参与主要终点：验证Ceritinib（LDK378）750mg/d剂量的疗效和安全性Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.*ALK重排阳性结果由FISH判定；**除5例接受Alectinib外，其余均接受克唑替尼治疗ALK重排阳性*病理确诊肿瘤IIIB/IV期ECOGPS0-2允许无症状脑转移患者入组(N=255)既往接受过ALK抑制剂治疗**

（n=163）从未接受过ALK抑制剂治疗（n=83）Ceritinib(LDK378)750mg/dNSCLC以外的恶性肿瘤

（n=9）ASCEND1：肿瘤最佳缓解情况

Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003ˆ.N=246，228例可评估疗效，128例仍在接受治疗患者中位年龄53岁，62.2%患者不吸烟，66.2%接受过ALK抑制剂治疗*基线时评估或基线后至少1次评估时没有未知缓解反应的靶病灶或整体缓解ASCEND-1：主要研究结果终点总体（n=246）既往ALKi治疗(n=163)未接受过ALKi治疗(n=83)ORR(%)144（58.5%）89（54.6%）55（66.3%）[95%CI][52.1，64.8][46.6，62.4][55.1，76.3]中位DOR，月（n=180）9.7月（n=180）7.4月（n=121）NE（n=59）[95%CI][6.9，11.4][5.4，10.1][5.6，NE]12个月DOR率（n=144）33.0%（n=144）17.9%（n=89）65.2%（n=55）中位至首次应答时间，n=1806.1周（n=180）6.1周（n=121）6.1周（n=59）[范围][3.0，24.1][4.6，24.1][3.0，24.1]中位PFS，n=1807.0月（n=180）6.9月（n=121）NE（n=59）[95%CI][6.2，10.1][5.4，8.7][6.7，NE]12个月PFS率39.1%28.4%61.3%Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003ˆ.ORR:客观缓解率;DOR:缓解持续时间;PFS:无进展生存期;CI:置信区间;ALKi:ALK抑制剂;NE:无法评估ASCEND-1：PFS总人群(n=180)：中位PFS7.0个月接受过ALKi治疗(n=121)：中位PFS6.9个月未接受ALKi治疗(n=59)：中位PFS未达到NSCLC：未接受ALKi治疗NSCLC：接受过ALKi治疗PFSPFS:无进展生存期;ALKi:ALK抑制剂Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ASCEND-1：研究结论Ceritinib750mg/d剂量治疗ALK阳性晚期NSCLC患者具有快速，持久，高效的抗肿瘤活性不管对既往ALK抑制剂治疗失败的患者还是对未接受过ALK抑制剂治疗的患者（PFS和DOR尚未达到）均具有显著的疗效剂量限制性毒性包括腹泻，呕吐，转氨酶升高，大多为1-2级，其中3/4级转氨酶（特别是ALT）升高较显著，安全性可控由于Ceritinib显著的抗肿瘤活性已获得FDA快速通道批准用于克唑替尼治疗失败的ALK重排阳性的晚期NSCLC(2014年4月已获批)Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.PFS:无进展生存期;DOR:缓解持续时间Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗REVEL：RAM联合多西他赛应用二线NSCLC主要终点：OS计划目标样本量1242例，基于以下假设假设HR0.816(中位OS：9.2mvs.7.5m),85%的效力证明RAM+DOC较安慰剂+DOC的优效性，双侧1类错误的概率为0.05R1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.OS(ITT人群)OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235002040608010061218243036MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.不同组织学的OSOS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位OS=11.1个月(9.9-12.3)PL+DOC(n=447)中位OS=9.7个月(8.5-10.6)HR=0.84(95%CI:0.71-0.98)RAM+DOC(n=157)中位OS=9.5个月(8.0-10.8)PL+DOC(n=171)中位OS=8.2个月(6.3-9.4)HR=0.89(95%CI:0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036时间(月)OS(%)非鳞癌鳞癌MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.基于RECIST1.1的肿瘤评估

-ITT人群，研究者判断RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值最佳总体疗效CR3(0.5)2(0.3)PR141(22.5)83(13.3)SD258(41.1)244(39.0)PD128(20.4)206(33.0)未知/未评估98(15.6)90(14.4)ORR(CR+PR),%(95%CI)22.9(19.7-26.4)13.6(11.0-16.5)<0.001DCR(CR+PR+SD),%(95%CI)64.0(60.1-67.8)52.6(48.6-56.6)<0.001MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.安全性数据纵览RAM+DOC

(n=627)n(%)PL+DOC(n=618)n(%)任何TEAE*613(97.8)594(96.1)≥3级TEAE495(78.9)444(71.8)严重TEAE269(42.9)262(42.4)

与任何研究药物相关196(31.3)147(23.8)TEAE导致任何研究药物停药58(9.3)32(5.2)

导致RAM停药9(1.4)6(1.0)

导致化疗停药49(7.8)26(4.2)TEAE导致患者死亡34(5.4)35(5.7)

与任何研究药物相关15(2.4)9(1.5)两组之间差异RAM+DOC组较对照组≥5%*TEAE：治疗产生的不良事件MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.REVEL：研究结论RAM联合多西他赛较多西他赛单药相比，显著延长了ITT人群的OS、PFS以及ORR。值得注意的是，在鳞癌人群中，同样看到了OS以及PFS获益美国FDA2014-12批准ramucirumab联合多西他赛治疗铂类为基础化疗后进展的非小细胞肺癌。MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.2015

NCCN指南更新要点肺癌分子诊断：强烈支持广泛分子检测(2A)一线治疗：克唑替尼一线证据级别提高(2A→1)

删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗：

淡化“线”概念：二线治疗改为后续治疗

二线EGFR野生或状态不明推荐蛋白组学检测(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治疗后进展(2A)

Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗

(2A)

维持治疗：

删除“4-6周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥

昔单抗维持(1类).”靶向药物推荐：HER2突变:曲妥珠单抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突变:Dabrafenib(2B→2A)2015

NCCN指南更新要点肺癌分子诊断：强烈支持广泛分子检测(2A)一线治疗：克唑替尼一线证据级别提高(2A→1)

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