网络药理学的研究进展

网络药理学的研究进展

1药物、基因、靶点、疾病过去，药理学的开发模式主要是找到疾病中受影响的特定药物，但该研发模式的成功率低，成本高，因此药物的开发往往是困难的。“单一成分、单一靶点”的药物研发模式具有一定的局限性。人体机能的结构基础是分子之间相互作用的复杂生物网络,疾病是相关的多基因、多功能蛋白、多通路相互作用的动态平衡被打破而产生的病理现象,其分子基础是多维度的。在生物网络中干预与疾病相关的一个或几个点很难打破人体生物网络的动态平衡。2007年英国药理学家Hopkins率先提出了“网络药理学”概念。该概念是基于系统生物学、基因组学、蛋白组学、多向药理学等学科的理论,运用组学、高通量筛选、网络可视化及网络分析等技术揭示药物、基因、靶点、疾病之间复杂的生物网络关系,在此基础上分析、预测药物的药理学机制并通过相应的实验来验证、评估药物的药效、不良反应及作用机制,发现高效低毒的药物。这样的药物研究模式给传统的新药研发模式带来了革命性的转变,也为目前药物研究面临的困境带来了新的希望。2网络药物的应用2.1新药物研发2.1.1传统高选择性单靶点药物许多疾病的致病和耐药机制在人体生物网络系统中具有涌现性、复杂性和鲁棒性(指生物系统在内、外部因素扰动下能保持结构和功能稳定)。传统的高选择性单靶点药物很难治愈一些复杂疾病,临床效果低于预期效果。网络药理学通过构建药物分子-靶点生物网络、分子-分子生物网络、靶点-靶点生物网络、疾病-疾病生物网络、药物分子-靶点-疾病生物网络等,分析药物、靶点、疾病三者在网络中的联系,研究药物的作用机制,以破坏疾病生物网络为目标来指导设计高效低毒的新药。2.1.2药物作用网络模型药物靶点在人体生物网络中以一定的规律分布,且不同种类药物的靶点在网络中分布的位置各不相同。研究发现:药物靶点与疾病关键因子在网络中的距离与不良反应有密切联系,利用网络药理学能全面、深入、系统地研究药物、疾病、靶点等关键因子的关联和距离,进而减少药物的不良反应,提高新药研发的成功率。此外,通过网络药理学来构建、分析药物作用网络模型可以发现更有效的靶点,为优化药物提供靶向信息。文献根据1401个美国FDA批准上市药物的分子结构及其相应的靶点数据,采用随机森林算法(Randomforests)建立了靶点预测模型,预测附子中有效成分的作用靶点,发现附子中甲乌药碱、去甲猪毛菜碱等22个化合物涉及肾上腺素类alpha-2肾上腺素能受体、5-羟色胺类5-羟色胺1A受体、M胆碱能类毒蕈碱型乙酰胆碱受体、多巴胺类多巴胺D(1A)受体、阿片类k阿片受体等5类共75个相关靶点。2.1.3活性天然产品的发现和表征天然产物的生物活性、结构具有多样性,有100多种由天然产物研发的药物应用于临床上,特别是抗肿瘤和抗感染药。应用网络药理学可提高发现活性天然产物的效率。徐筱杰团队搜集了197201个天然产物的结构和生物活性分子,发现大部分化合物的化学结构与FDA批准药物的结构重叠或相似,可能是其潜在的先导化合物。将这些天然产物与332个药物的靶点进行分子对接,根据对接评分构建“天然产物-靶点”相互作用网络,再通过计算机技术进一步分析,在此基础上寻找更为合理的先导化合物,可加快基于天然产物的新药研发进程。2.2烟焦油中单一成分药物作用机理一些单一成分的化学药物可能作用于蛋白受体、离子通道、跨膜信号转导分子和酶等多个不同类型的靶点。靶点与靶点之间的联系十分复杂,许多疾病的发病机理也非常复杂,导致药物的作用机制变得更为复杂。网络药理学能从分子、基因水平上去分析单一成分药物作用于不同靶点、细胞和器官的行为,能系统地预测和揭示药物的作用及机理,从而评价药物作用的有效性和安全性。文献采用网络药理学来探讨烟焦油中的致癌成分苯并(a)芘[B(a)P]的致癌作用机理,通过对B(a)P的代谢图和信号转导图、B(a)P-芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)/低氧诱导因子-1β(HIF-1β)-血管内皮生长因子(VEGF)、碳酸酐酶Ⅸ(CAIX)信号转导图的构建、分析,发现B(a)P被药物代谢酶CYP1A1、1A2、1B1激活后,在芳香烃受体(AHR)和ARNT的作用下导致肿瘤的发生。该研究揭示了B(a)P的致癌机理,为抗肿瘤药物的应用和抗肿瘤新药的研发提供了重要信息。2.3中药及其他相关研究2.3.1基于网络兽药的中药药代动力学研究中药药效物质基础是指中药发挥药效的活性成分体系。中药及其复方的成分多而杂,很难将其活性成分归结为某一种特定物质,也并非只作用于某一特定靶点。药效是多成分、多靶点、多生物调节功能协同作用的结果。目前中药药效物质基础的研究方法通常是对某一类化合物或者单体的研究,但对于基于协同作用而发挥药效的药物很难研究清楚。运用网络药理学,根据药物之间的结构、功效来构建药物-药物网络,可有效地预测中药的有效成分。从中国天然产物数据库和北京大学中草药三维结构数据库中收集了1323个清热中药小分子化合物,用DiscoveryStudio软件进行聚类分析,再将其结果导入Pajek软件中,构建药物-药物网络图,再导入冠心病相关靶标的三维结构,对清热中药中的小分子进行分子对接,以此筛选出清热中药中治疗冠心病的活性成分。2.3.2中药作用机制的研究中药和化学药物都是通过调节生物网络发挥药效,但由于中药成分多而杂,其作用的复杂程度远远超过单一成分药物,因此,中药药效机制的研究一直是中医药研究的难点。网络药理学理念符合了中医辨证论治的理念与中药“多成分、多靶点”的特点,已越来越多地应用到中药作用机制的研究中。文献运用分子对接技术将四物汤与银屑病有关联的活性成分筛选出来,再导入Cytoscape软件中构建分子-靶标、靶标-靶标和分子-分子的网络,推测四物汤主要是通过金属蛋白酶、表皮生长因子受体、一氧化氮合酶等来对抗银屑病表皮增殖、血管生成及异常的免疫调节机制。2.3.3中药的疗效评价中药药效评价是借鉴西药评价体系,如单因素观察评价模式,这种模式对对复方中药的药效评价并不全面。中药讲究辨证论治、用药灵活,且中医和西医对疾病本质的认识也相差较大,因此,中药的药效也应该从多角度、多层次去评价。借鉴网络药理学理念,中药复方药效评价应该系统、完整地从分子网络、细胞、组织、器官、症状、证候等多个层面评价中药的综合药效,能全面、综合、真实地反映中药的药效。2.3.4反“十九保护”等原则的配伍复方是中药组方的常见形式,基于中医辨证施治的思想,按“君、臣、佐、使”“十八反”“十九畏”等原则进行配伍。文献应用网络药理学研究了类风湿关节炎的寒、热证相关疾病的网络特点及寒性、热性方剂的作用原理,初步探讨了基于证候动物模型组学信息构建“病-证”动物表型网络及基于寒性、热性方剂对应的化合物信息,构建了药物的靶标网络。2.4网络法理学的应用药物重定位是指对已上市的药物进行重新筛选、组合或改造,从而发现新的用途。药物重定位的开发周期短、药效及安全性等不稳定因素小、研发成本和风险低,是解决新药研发高投入、低成功率难题的有效途径之一。最广为人知的药物重定位实例是“伟哥”,其主要成分为西地那非,是磷酸二酯酶-5(PDE-5)的抑制剂,最初用于扩张冠状动脉。在后期临床试验中发现,西地那非能引起强烈而持久的勃起现象,因此,研究人员将该药物转向勃起功能障碍的研究,推向市场后获得了巨大的成功。文献提出了网络药理学研究药物重定位的思路和方法,即采用计算机技术进行虚拟筛选,确定有前景的优良候选药物,再用高通量或高内涵技术进行筛选。由于网络药理学的本质是站在复杂网络的角度,建立对疾病和药物大范围的关联分析,发现新的药物和靶标组合,故可基于计算机技术、通过构建药物-靶点相互作用网络和疾病表征网络,将药物作为配体,根据其化学结构特征预测新靶点,从而推测出药物的新适应症。文献针对复方丹参方中丹参酮IIA、丹酚酸B、原儿茶醛、丹参素、龙脑等9个活性成分,依据PubMed中关于各活性成分的基因、靶点等信息和OMIM数据库中的心血管相关疾病-基因关系数据,采用Cytoscape构建多成分-多基因-多疾病网络模型;经网络模型分析发现:这9个活性成分可调控PPARG、ACE、KCNJ11、KCNQ1和ABCC8等42个心血管相关疾病基因的表达,涉及糖尿病、高胰岛素型低血糖症等30种疾病,说明复方丹参方具有新的临床适应症研究前景。2.5构建不良反应-药物-基因、靶点网络模型网络药理学还受到许多毒理学研究者的高度重视。基于网络药理学、系统生物学等的研究提出了网络毒理学研究的理念,即根据构建网络模型来研究药物的毒理学性质。通过对网络模型的关联分析及揭示药物的不良反应及机制。从相关数据库中提取出基因、蛋白、不良反应等要素,将这些要素作为节点,运用计算机技术构建不良反应-药物-基因、靶点网络模型,推测和判断药物的不良反应及产生不良反应的物质。该研究思路不仅为毒理学研究带来了全新视角,也为药物的安全性评价提供了新的依据。3各学科对学科科学性的影响网络药理学作为一门新兴学科,为众多研究领域提供了新的