产前应激的研究进展

产前应激的研究进展摘要：随着当代社会竞争压力的不停加剧，孕妇也承受着不同压力和刺激，处在应激激活状态的孕妇，过分的应激会对母代和子代产生不同的影响，对神经、内分泌系统等也有不同程度的影响，笔者运用文献综述法，总结前人在产前应激的研究进展。核心词：产前应激；母代；子代；神经；内分泌应激（Stress）是指机体在多个应激源的刺激下出现的一系列神经内分泌反映，体现为交感神经异常兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA轴）持续亢进，进而造成身体机能变化例如疼痛、倦怠，行为情绪异常例如郁闷，抑郁、焦虑等心理问题[1～2]。应激源多为紧张、压力等负面刺激，产前应激（prenatalstress）对母体和子体都有不同的程度的影响，体现在生理和心理、社会各个方面,孕妇由于特殊时期的心理防线脆弱，容易受到外界应激源的刺激，若长久处在应激状态下流产的风险性增加，胎儿畸形、低出生体重胎儿比例增加。1、产前应激对母代影响的研究孕妇产前应激的应激源有多方面的因素，例如，胎儿性别、工作压力、家庭支持缺少等，这些因素都在一定程度上对母代产生过多过少的影响。谭樱[3]在对孕妇家庭对胎儿性别偏好对孕妇焦虑、抑郁情绪的有关性研究中发现，孕妇怀孕中期和晚期易出现焦虑，孕中期、分娩前孕妇焦虑评分别为37.86±8.89分，41.21±4.92分，分娩前焦虑程度加重，怀孕次数越多的孕妇焦虑、抑郁得分越高，同时孕妇对怀孕紧张得分与抑郁呈正有关，夫妻关系得分、婆媳关系得分与抑郁得分呈负有关，性别偏好不是孕期焦虑、抑郁的重要影响因素。王小丽[5]对不同妊娠期妇女进行问卷调查发现，都市孕妇的心理应激反映多体现为躯体化、强迫和抑郁，妊娠中晚期反映最明显，人格特质是影响孕妇心理的重要因素，易造成孕妇抑郁和强迫反映。如果产前刺激源不能及时消除，孕妇往往会出现产前抑郁症，负面心理情绪通过内分泌、免疫机制进而影响孕妇的躯体生理功效，谭樱和王小丽[3-4]的研究都证明明孕中期和孕晚期的不良刺激和孕妇的影响有关性最强，孕妇长久处在应激状态下易出现围产期临床问题例如，习惯性流产、早产、产程延长、产后出血、胎儿窘迫、胎膜早破、剖宫产率上升等等一系列问题，这与焦虑抑郁情绪时体内去甲肾上腺素分泌减少，多巴胺分泌增多有关，也有研究表明孕妇的不良情绪会减少孕妇的免疫力，同时产前抑郁还会造成产后抑郁的增加[6]。现在国内外对产前应激的研究多是建立在动物实验模型上，认为产前应激对母性行为的影响与雌激素、脑黑质多巴胺能系统、OT神经元等有亲密关系。在产前应激下，雌激素的分泌明显减少影响母性行为，应激损害参加母性行为的黑质多巴胺能系统，雌激素的减少和黑质多巴胺能的受损，OT神经元的调节和保护能力减少，从而损害母性行为[7]。2、产前应激对子代神经系统的影响研究产前应激不仅对母代有影响，对于子代的影响更加深远，重要体现在神经系统方面。人类的神经内分泌系统的发育在胎儿时期已经完毕，胎儿所处的环境应激将影响胎儿和婴儿期的发育，甚至产生长久的影响[8]，造成子代智力、语言功效的异常，有关研究表明小朋友心理行为疾病率有不停上升的趋势，常见的小朋友行为障碍体现在活动过分、兴奋、焦虑、上课注意力不集中，学习记忆力下降等[9]。小朋友的心理行为障碍机制不明，病因尚未拟定。国外研究表明，孕妇的精神创伤往往会造成子代的精神行为异常[10]。也有研究显示，产前应激可造成子代出现脑形态变化，增加子代的情感反映，损伤下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节[11]。2.1产前应激对子代神经系统的危害实验研究表明当应激发生时，大鼠海马组织遭受破坏，随之神经细胞变形或者死亡，从而大鼠的学习记忆能力下降。若中枢神经系统在机体长久应激状态下，会出现学习、记忆力的下降，应激性精神紊乱，痴呆，加紧衰老过程等[12]。高媛媛，王育梅等[13]对我国1976年的唐山大地震中暴露的孕妇子代进行执行能力和记忆力的测试发现，经历地震的子代记忆能力明显低于未经历地震的子代，特别是孕中期和孕晚期的孕妇子代，在经历地震的子代中男性执行力明显低于女性。地震等自然灾害对于孕中期和孕晚期的子代影响更大的因素，多数专家认为胎儿4～6个月，7～9个月是胎儿大脑认知功效发育的核心时期，这一时期的应激源干扰了胎儿认知能力发育，造成认知行为缺失或受损。钟洁琼[14]的研究证明在怀孕期间遭受家庭暴力的孕妇所产下的子代在学龄期体现出消极的情绪、明显反映激烈、品行问题多等一系列问题，严重影响了子代的社会适应能力和智力。有关实验室研究显示予以妊娠小鼠束缚应激实验，观察子代在出生30d、50d、60d进行强迫游泳实验和悬尾实验，产前束缚应激小组的子鼠容易体现出绝望，放弃逃生，充足证明了产前应激对子鼠的行为学影响，并且这种影响始终持续到子鼠成年时期[15]。有关产前应激对子代神经系统的影响机制重要从神经干细胞、神经突触、神经营养因子（BDNF）和环单磷酸腺苷反映元件结合蛋白（CREB）、钙调蛋白（calmodulin,CaM）和钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）、对HPA轴负反馈调节进行研究等等，笔者重要总结以下：2.2产前应激损害子代神经系统的机制2.2.1神经干细胞产前应激引发子代海马神经元及其超微构造的损伤与氧化损伤，成人中枢神经系统干细胞分布在侧脑室壁的室管膜下区和海马齿状回的颗粒下层[16-17]，神经干细胞分化为三种神经细胞：中枢神经系统内神经元，星状胶质细胞，少突胶质细胞。神经干细胞以较慢的速度不停再生新神经元，但是在损伤、糖皮质激素、锻炼、胰岛素样生殖因子1等作用下，增殖速度加紧至成熟神经干细胞，对大脑受到的应激损伤起到修复作用[18-19]。记忆的形成与海马构造产生新的神经元有关，神经元的产生依赖海马齿状回里大量神经干细胞，神经干细胞增殖分化的各类神经元迁移至颗粒细胞层快速含有突出传递功效，形成记忆。生命早期的不良环境对神经细胞的生长增殖分化有重大的影响，从而变化脑部构造和功效，Wcinstock[20]的研究显示产前应激可造成子代左或混合手使用习惯增加，脑部不对称，形态异常，诱导子代海马CA3区苔藓纤维出芽，Ca2+浓度升高，反映性氧化物增加[21-22]。海马神经干细胞在急性或慢性应激状态下，增殖减缓[23]，体积缩小[24]。动物实验研究[25]显示应激状态下5-羟色胺减少，糖皮质激素水平增高，胰岛素样生长因子1下降，从而克制海马神经发生（增殖、分化、成熟、存活）造成快速持久神经干细胞增殖减少。Cameron[26]认为应激原的不同，应激强度的大小对神经干细胞造成的影响不同。短期应激能够激发记忆的形成与强化，长久应激强度大的应激会对大脑造成不良影响，造成情绪、认知、行为障碍[26-28]。李晖[29]发现在束缚应激条件下海马齿状回神经干细胞增殖加紧，这与Czeh[23]Manji[24]的研究有出入，可能是产前应激下子代脑内Ca2+氧化物增多，活化蛋白酶通路，造成子代神经干细胞增殖、分化的修复代偿机制有关。抗忧郁治疗能够明显改善成年海马神经干细胞的增殖[29]，抑郁症的严重程度和治疗效果与海马体积缩小程度有关[30]，验证了神经干细胞在行为调节方面的作用。2.2.2、神经突触神经突触含有传递信息的重要作用同时是神经信息传递的核心部位，突触可塑性对人类学习记忆有至关重要的作用，突触可塑性指突触变化的能力，突触传递效率的异化或克制，其过程被认为突触形态变化，新突触形成，传递性能建立。在外界环境刺激下，突触可塑性的稳定靠神经元和神经环路的适应性变化。突触可塑性是学习记忆的重要机制，在突触前后分布着调节突触的信号分子，对突触的可塑性调节有重要的作用。突触可塑性分为发育的可塑性，形态的可塑性，传递的可塑性，变现为长时程增强（Longtermpotentiation,LTP）和长时程克制（Longtermdepression,LTD）两种形式，LTP是学习记忆的神经基础之一和突触可塑性的功效指标。LTP的过程要多个条件：突出前神经末梢兴奋递质的释放的增强，神经递质的通道的开放，突触后膜含有较强的去极化能力增加突触后受体的有效性以及突触后树突棘形态的变化，合成新的蛋白。多数研究认为产前应激对子代记忆力的影响机制在与海马区神经突触的可塑性，应激造成海马树突重塑，损伤记忆功效。众所周知，人类的记忆分为长时记忆、短时记忆或陈说性记忆（外显性记忆），程序性记忆（内隐性记忆），陈说性记忆功效依赖海马，其中CA3区对空间分辨性学习记忆的作用最突出[31]，海马构造与记忆能力高度有关。学习记忆是一种复杂的神经活动过程，该活动建立在中枢神经系统的可塑性，神经网络、环路、突触连接都有不同程度的可塑性，突触连接是核心部位[32]，记忆的形成依赖海马的神经环路实现，海马记忆功效的变化变现为突触可塑性的变化，多数海马脑区损伤的患者体现出记忆能力的下降。树突棘是神经元突触联系的重要部位，动物实验研究显示神经元树突长度和树突横截面与学习能力呈明显正有关，学习能力强时，明显增大，学习能力下降时，转而缩小。产前应激对树突构造的变化因年纪和树突所在脑区的不同而不同[33]。海马构造的完整性对于学习记忆十分重要，海马内嗅区能够长久保存记忆但是不参加记忆的获取过程。海马同时参加脑部应激反映，在应激和皮质醇激素过高的状态下海马容易遭受损伤，与海马区肾上腺皮质激素受体高水平有关[34-36]。影响学研究[37]显示，应激造成海马体积缩小，与树突萎缩和神经元丢失有关。大量动物实验研究和临床研究显示应激状态下海马神经元发生形态变化，神经树突萎缩，增殖减缓，齿状回神经受损，海马树突突触形态变化，从而损伤记忆功效。马学萍[38]研究显示，长久慢性应激比短期高强度应激对海马构造器质性变化影响更大，关素珍[39]研究同样显示孕期在温和长久应激刺激下的母鼠子代海马构造含糊，细胞形态不规则，间隙增大，神经元细胞核膜内陷，核仁减少，出现空泡，部分神经细胞出现脱颗粒现象，提示孕期的慢性应激损伤子代大鼠海马神经细胞，影响海马功效，造成大鼠记忆力下降。同样多数研究也证明了急性应激对海马构造无明显影响，慢性应激和高GC血症会引发海马神经元功效和形态的变化。海马损害同时加重神经内分泌的影响。形态学变化体现在海马CA区椎体细胞的萎缩死亡，齿状回颗粒细胞的再生减少和萎缩，CA1椎体细胞的萎缩等器质性变化。2.2.3、BDNF和CREB神经营养因子涉及神经生长因子、脑源性神经生长因子（BDNF）、神经营养因子-3。BDNF是神经营养因子家族中的重要组员，由252个氨基酸构成，由中枢神经系统的神经元和星行胶纸细胞产生，广泛分布于脑内，海马CA1、CA3区椎体细胞和齿状回颗粒细胞分布最广泛[40]，对于神经元功效和神经发生、突出可塑性有至关重要的意义[41]。BDNF在神经元受到损害时起到保护增进神经再生的作用，WalTno[42]发现BDNF对缺氧缺血损伤的CA1神经元起到保护作用，同时诱导齿状颗粒细胞存活，同时多数体外实验也证明了BDNF的丢失可造成神经细胞的凋亡，BDNF对缺氧神经元保护作用确切。同时BDNF对海马和其它脑区的神经组织（5-羟色胺能神经元、多巴胺能神经元）有营养作用，彭贵军[43]的研究显示外源性BDNF能够减少缺血性脑组织梗死面积，延迟半影区神经元细胞死亡。BDNF明显增进海马神经存活，对痴呆模型的学习和记忆功效有保护作用[44]，并且能够明显改善慢性应激空间的学习记忆损害。BDNF通过靶源性、自分泌、旁分泌方式激活细胞内信号转导，发挥生物学效应[45]，对多个类型的神经元都有分化、增殖、营养、成熟的作用[46]，增加突触联系，影响神经元可塑性和神经递质、神经因子合成[47]，并且参加学习、行为情绪的调控[48]，与长时增强效应和学习记忆有关。BDND缺少可造成海马区神经元再生障碍，间接引发神经毒性，造成神经元的萎缩和凋亡，还能够诱发抑郁症[49]。研究发现短时社会孤单应激即能够明显减少海马齿状回和CA3区的BNDFmRNA水平，损伤记忆功效。在老年痴呆患者海马和皮层同样发现BNDFmRNA水平及蛋白体现下降。环单磷酸腺苷反映元件结合蛋白（CREB）作为记忆功效蛋白早在上个世纪就被发现，由341个氨基酸构成，CREB的磷酸化产物（P-CREB）在大脑皮层和海马都有广泛的体现[50]，以海马齿状回外颗粒层星形细胞的细胞核内体现最深[51]，另首先为CA3、CA1区[52-54]。CREB参加神经元的发生，突触可塑性的形成，同时能够修复神经细胞。CREB被认为调节中枢神经系统的核心因子，与长时记忆的形成有亲密关系，同时调控情绪，行为。CREB在外界应激下通过被蛋白激酶A磷酸化，引发下游效应涉及激活长时记忆有关的基因体现引发长时程记忆，大量实验证明CREB活性减少克制长时记忆形成，同时CREB数量和活性的增强有助于长时记忆的形成。Shafer[55]研究显示痴呆大鼠模型的CREB含量明显不大于正常大鼠模型，并且下降程度越大，空间学习记忆能力越低。毛凤霞[56]通过妊娠期大鼠应激模型，通过矿场实验，Y型电迷宫实验和免疫组化实验来研究应激状态下CREB、BDNF在海马组织体现的变化，成果HE染色显示子鼠海马齿状回颗粒细胞体积肿胀，数量减少，排列较乱、疏松不齐；CREB免疫反映呈阳性，在海马CA1、CA2、CA3区、齿状回颗粒细胞层都有体现痕迹；BDNF免疫反映阳性，在海马CA1、CA2、CA3区、齿状回也发现体现迹象，体现低于无应激刺激的大鼠。产前应激造成BDNF和CREB含量下降的机制：早期应激能够持续升高机体GC水平，GC影响子代途径有母体高GC状态引发子宫和胎儿体内的血流量减少，影响大脑构造发育；孕鼠体内GC增高造成胎儿体内的GC水平增高；孕鼠体内GC造成CRH释放，达成子宫促使胎儿GC水平升高。过高的GC与海马内GR结合，海马区细胞处在兴奋性神经毒性环境，影响脑部神经营养因子，引发神经生长因子、BDNF、神经营养因子-3水平下降[57]，长久应激造成海马BDNF体现水平下降[58-69]，克制海马神经发生，学习记忆功效减退[60]。2.2.4、钙调蛋白（calmodulin,CaM）和钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）CaM是细胞内重要的信号转导分子，以可溶性游离状态和颗粒结合性与酶蛋白和其它蛋白结合两种形式存于细胞内，CaM随着Ca2+的浓度高低呈现可逆性的结合或游离，当Ca2+的浓度高时CaM从游离状态转变为结合状态。产前应激造成子代大鼠海马神经细胞内的CaM体现明显下降，CaM与Ca2+结合下降，Ca2+/CaM复合物减少。CaM激酶CaMKII，广泛分布于脑组织中，构成突触后致密物的一部分（20%-30%），通过本身磷酸化形成和维持LTP，参加学习记忆过程。CaMKII通过对细胞周期有关蛋白的体现（CaMKII在雌性子代的上调和雄性子代的下降）间接影响海马神经细胞的增殖和分化，造成海马神经细胞的凋亡，损伤海马组织形态。杨琨[61]的研究显示产前束缚应激模型下，子代CaM的体现明显减少，证明了产前应激对子代海马神经细胞内Ca2+摄取和转运、调节能力下降，雌性子代CaMKII的体现升高，雄性子代CaMKII体现减少，可能与雌性子代空间学习记忆能力受损赔偿有关。2.2.5、对HPA轴负反馈调节假说陶玺宬[62]研究显示产前应激损伤HPA轴，造成HPA轴重新编程，进而影响CA1区神经元树突，体现为树突形态简朴，密度减少。海马是应激反映的靶区和同时是高位调节中枢，应激状态下海马克制HPA轴，通过合成促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体加压素，促肾上腺皮质激素释放激素促使垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），进而增进肾上腺皮质分泌糖皮质激素（GC），糖皮质激素与海马和大脑区域的糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）结合，反馈性克制CRH和ACTH。产前应激造成脑区糖皮质激素受体和盐皮质激素受体减少，HPA轴的负反馈机制受损，进而加重机体的高GC状态，长久GC浓度过高，造成海马神经细胞萎缩，轴突末梢发生构造变化，损耗突触囊泡，进而影响神经干细胞增殖，海马组织受损，对HPA轴的反馈作用削弱，循环往复，最后造成海马构造的变形，颗粒细胞减少，学习记忆赖以形成的海马进行性加重。3、产前应激对内分泌影响的研究进展 产前应激对神经系统的影响无一不与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的持续亢进，GC分泌增多有关[63]。HPA轴在人体的应激反映中处在核心地位，是人体神经内分泌网络的枢纽，作用是调节人体内环境的稳定，对外界刺激做出必要的生理和心理反映,GC是HPA轴分泌的重要激素，对三大类营养物质代谢含有重要影响，如果机体长久处在应激状态，HPA轴亢进，GC分泌不停增多，达成一定的数值便会造成内分泌、免疫、神经多个系统的紊乱。多数学者建立的应激反映动物模型有力证明了应激反映和低出生体重儿、焦虑、抑郁、HPA轴功效变化、学习记忆、行为异常等的关系，并对影响机制进行了具体的叙述，但是孕期应激对子代HPA轴的影响没有足够的关注，有关研究表明产前应激反映不仅通过HPA轴对神经、内分泌等系统产生影响，并且对子代HPA轴也会产生影响。应激的性质、持续时间、程度、子代的性别和不同年纪阶段对HPA轴都会产生不同影响[64]。有关研究表明孕期应激和产后早期母子分离的大大增加了HPA轴的活性，进而造成促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮分泌量的大范畴变化，造成神经精神障碍等[65]。范俊明[66]对妊娠期母鼠进行不同程度刺激，子鼠在青春前期HPA轴水平减少，青春后期水平明显升高，复合刺激产生的影响明显高于单因素刺激，证明应激对子代发育年纪有关的HPA轴功效有明显的变化作用，母体应激可造成子体HPA反映时期延长直至青春后期进入高敏感期。孙红爽等[64]予以高热量喂养大鼠持续5周慢性刺激，再予以一次急性应激，目的在于较大力度的激活HPA轴，最后分别检测急性应激前后血液促肾上腺素皮质激素、皮质醇和血糖的变化，胰岛素耐量实验成果显示高热量喂养大鼠基础血糖明显升高，同时出现血脂的异常，有力证明HPA轴长久处在应激状态造成出现严重的胰岛素抵抗和血脂异常。有关应激对于胰岛素抵抗的有关性研究现在比较少，产前应激对胰岛素的影响尚有待进一步的研究探讨。4、小结当代心身医学理论认为，75%的疾病发生于心理社会因素有关，应激就是心理社会因素致病的重要途径，长久处在应激状态的病人在治疗效果不抱负，甚至病情加重，预后差[67]。产前应激作为非特异性的应激源严重影响母体的功效和胎儿的安全，还对子代的神经、内分泌等系统有深远的影响，不利于子代的健康成长，产前应激影响子代海马区神经细胞的功效和形态，减少子代的学习记忆能力，同时对子代的情绪造成负面影响，其机制仍需大量前瞻性研究。参考文献：[1]WeaverICG，CervoniN,ChampagneFA,etal.Epigeneticprogrammingbymaternalbehavior[J].NatNeurosci;7:847-54.[2]NatalieGrizenko,MD，YasamanRajabiehShayan;AnnaPolotskaia,BSc,etal,Relat+ionofmaternalstressduringpregnancytosymptomseverityandresponsetotreatmentinchildrenwithADHD[J].RevPsychiatrNeurosci;33(1).[3]周彩虹.长沙市妊娠晚期孕妇心理压力、焦虑、抑郁与社会支持状况有关性研究[D]..[4]谭樱.某县农村家庭对胎儿性别偏好及孕妇焦虑抑郁情绪的研究[D].昆明：昆明医学院公共卫生学院，.[5]王小丽.都市孕妇妊娠期心理应激中介因素研究[D].西安：第四军医大学，.[6]孙露.孕期情绪症状与不良妊娠结局的队列研究[D].合肥：安徽医科大学，.[7]赵晓莲，王显钢等.产前应激对母性行为的影响[J].社区医学杂志.,9（11）：12～13.[8]朱德豪，魏盛.产前应激对子代行为及神经生化的影响及机制研究进展[J].医学综述.，21（13）：2311～2313.[9]Servatius-R-J,Beck-K-D，Moldow-R-L,etal.Astress-inducedanxiousStateinmalerats:corticotropin-releasinghormoneinducespersistentChangesinassociativelearningandstartlereactivity[J].Biol-psychiatry,，57(8):865-872.[10]Serra-M，Pisu-M-G,Floris-I，eta1.Socialisolation-inducedchangesintheHypotha-lamic-Pituitary-adrenalaxisintherat[J].Stress,，8(4):259-264.[11]Holsboer,F.Thecorticosteroidhypothesisofdepression[J].NeuropsyChopharmacology.,23(5):477-501.[12]于洪洁，杨丽萍.孕期心理应激对子代的影响及作用机制的研究进展[J].中国妇幼保健.,28：6071:6073.[13]高媛媛，王育梅等.孕期经历地震应激对成年子代执行及记忆功效的影响[J].中国神经精神疾病杂志.,42（5）：277～281.[14]钟洁琼.孕期家庭暴力对学龄前子代气质、行为的影响[D].长沙：中南大学湘雅二医院，.[15]郑玉.产前应激对昆明小鼠子代不同时期抑郁有关行为学及中枢神经系统髓鞘发育的影响[D].重庆：重庆医科大学，.[16]GageFH.Mammalianneuralstemcells[J].Science;287(5457):1433-1438.[17]KuhnHG,Dickinson-AnsonH,GageFH.Neurogenesisinthedentategyrusoftheadultrat:age-relateddecreaseofneuronalprogenitorproliferation[J].JNeurosci1996;16(6):2027-2033.[18]MattsonMP,DuanW,ChanSL,etal.Ncuroprotcetivcandncurorestorativcsignaltransductionmechanismsinbrainaging:modificationbygenes,dietandbehavior[J].NeurohiolAging.;23(5):695-705.[19]杨林,葛风,王宇倩等.大鼠创伤性脑损伤后神经干细胞的增殖及移植后细胞的增殖及移植后的修复作用[J].中国临床康复，,9(5):48-49.[20]WcinstockM.Alterationsinducedbygestationalstressinbrainmorphologyandbehaviouroftheoffspring[J].ProdNeurobiol,65(5):427-451.[21]李霞，朱忠良，陈尉娜等.不同时期产前应激对子代大鼠学习和记忆能力的影响[J].中国行为医学科学.,12(6):604-6[22]GhuZ,LiX,ChcnW.etal.Prenatalstresscausesgender-dependentneuronallossandoxidativestressinrathippocampus[J].JNeurosciRes.,78(6):837-844.[23]CzehB,MichaelisT,WatanabeT,etal.Stress-inducedchangesincerebralmetaboliteshippocampalvolume,andcellproliferationarcpreventedbyantidepressanttreatmentwithtianeptine[J].ProcNatlAcadSciUSA.;98(22):12796-12801.[24]ManjiHK,MooreGJ,ChenG,etal.Clinicalandprcelinicalevidencefortheneurotrophiceffectsofmoodstabilizers:implicationsforthepathophysiologyandtreatmentofmanic-depressiveillness[J].BiolPsychiatry.,48(8):740-754.[25]DumanRS,MonteggiaLM.Aneurotrophicmodelforstress-relatedmooddisorders[J].BiolPsychiatry,,59(12):1116-1127.[26]ParkCR.Chronicpsychosocialstressimpairslearningandmemoryandincreasessensitivitytoyohimbineinadultrats[J].BiologicalPsychiatry,,50(12):994-1004.[27]ThereseA,Kosten,DavidA,etal.Memoryimpairmentsandhippocampalmodify-canonsinadultratswithneonatalisolationstressexperience[J].NeurobiologyofLearningandMemory,,88:167-176.[28]周科成，佳娜提，吴黄辉等.急、慢性束缚应激对小鼠情绪和学习记忆能力的不同影响[J].神经解剖学杂志，,29(2):145-148.[29]李晖，朱忠良，宋天保.产前应激对脑海马神经干细胞增殖与分化的影响[J].中国临床康复.,9（26）:189-191.[30]MacQueenGM,CampbellS,McEwenBS,etal.Courseofillness,hippocampalfunction,andhippocampalvolumeinmajordepression[J].ProcNatiAcadSciUSA,,100(3):1387-1392.[31]杨祥思.慢性应激对海马功效和构造的不对称影响「D].杭州：浙江理工大学，.[32]张永杰.突触可塑性分子机制的有关研究[J].医学综述，,18(8):1141-1143.[33]deSouzaMA,CentenaroLA,MenegottoPR,etal.Prenatalstressproducessocialbehaviordeficitsandaltersthenumberofoxytocinandvasopressinneuronsinadultrats[J].Neurochemicalresearch,,38(7):1479-1489.[34]AguileraG.HPAaxisresponsivenesstostress:implicationsforhealthyaging[J].ExpGerontol,,46(2-3):90-95.[35]WamgX,GongJ,LiuX,etal.Expressionofuncouplingprotein3inmitochondriaprotectsagainststress-inducedmyocardialinjury:aproteomicstudy[J].CellStressChaperones,,15(6):771-779.[36]KarioK.Measuringtheeffectsofstressonthecardiovascularsystemduringadisaster:theeffectiveuseofself-measuredbloodpressuremonitoring[J].Hypertenson,,18(6):457-459.[37]StockmeierCA,MahajanGJ,KonickLC,etal.Cellularchangesint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