生物药剂学：第6章 注射剂

第一节注射剂的制备注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤一注射剂车间基本要求与空气净化技术一、注射剂车间的设计、生产管理《GMP，药品质量生产管理规范》科学化、规范化、符合生产需要（一）注射剂车间的设计要求1、位置的选择：2、房间的布置：人流、物流分开，缓冲间洁净度高的在中心位置3、内部结构单高层、全密闭、无窗、全部空调注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域工序洁净度要求一般生产区

割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等无控制区

容器精洗、配液、粗滤等

100000级或300000级洁净区

药液的精滤、灌装、熔封等

100级或10000级无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求（二）层流洁净室、洁净台的应用水针的灌封无菌粉针的分装（三）车间的生产管理1、洁净室的管理：人员、洁净室的卫生、温度、湿度、2、工艺规程：处方、工艺、质量标准、注意事项3、生产记录：真实、及时、完整、签名注射剂容器安瓿西林小瓶输液瓶软包装二、注射剂容器和处理方法安瓿注射剂示意图安瓿

种类有颈安瓿——SFDA强制推行使用粉末安瓿

颜色无色透明琥珀色

玻璃种类

1.中性玻璃低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。

2.含钡玻璃耐耐碱性能好

3.含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀安瓿的处理

1.洗涤洗涤的步骤洗涤的方式丢水洗涤法：三次，

5ml

加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水（4-8次），大安瓿超声波洗涤法最后的洗涤用水应是新鲜注射用水

安瓿的处理

2.干燥或灭菌干燥120-140°C

灭菌180°C，90分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿

24小时内使用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱原辅料的准备

1．原辅料的选用原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格2．投料计算三注射剂的制备投料计算

注射液的配制方法稀配法全部原料药物加入全量溶剂中浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度用具和容器采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等注射液的滤过

1．滤过的概念

2．滤器的种类

3．滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。

a.高位静压

b.加压滤过

c.减压滤过借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器

垂熔玻璃滤器砂滤棒微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口板框压滤机钛滤器加压滤过装置减压滤过装置注射剂的灌封灌装和熔封100级在同一台机器上完成

灌装要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封四、注射剂的灭菌

灭菌灌封后12小时内必须灭菌常用方法流通蒸汽灭菌法注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法

检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿注射剂的印字与包装广泛使用印字包装机五灭菌技术（一）基本概念

1、灭菌（sterilization）：指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病菌微生物繁殖体和芽孢的手段。

2、灭菌法：指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。

3、灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

4、无菌（sterility）：指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

5、无菌操作法（aseptictechnique）指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一各操作方法或技术。

6、无菌制剂：指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

7、防腐（antisepsis）：指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，也可称抑菌。（抑菌剂或防腐剂）

8、消毒（disinfection）：指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。

9、无菌制剂包括：注射用制剂；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂；手术用制剂。（二）灭菌与无菌技术

1、目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。

2、灭菌法分类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法

物理灭菌法

1.干热灭菌法（热穿透力较差）火焰物品与用具干热空气耐高温玻璃与金属制品及药品

2.湿热灭菌法流通蒸汽灭菌消毒、不耐热制剂煮沸灭菌消毒低温间歇式灭菌对热敏感制剂热压灭菌3.射线灭菌法

辐射灭菌不耐热

紫外线灭菌（紫外线和臭氧）：空气灭菌微波灭菌不耐热4.滤过除菌法（机械除菌）

0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞>0.5μm）热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门搬运车灭菌柜外壳活动格车化学灭菌法

1.气体灭菌法主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌

2.药液灭菌法常用灭菌药液无菌操作法

定义

整个过程在无菌条件

条件

在无菌操作室或无菌柜内一切用具、材料以及环境，灭菌法采用层流洁净工作台适用物质

不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。层流洁净工作台（三）灭菌参数

1、D值：在一定温度下，杀灭90%微生物所需的灭菌时间。D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。

2、Z值：降低一个LgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。

Z＝（T2-T1）/（LgD2-LgD1）

3、F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值目前仅限于热压灭菌。

F＝Δt∑10(T-T0)/Z

4

、F0值：在一定灭菌温度（T），Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min)。F0值目前仅限于热压灭菌。

F0＝Δt∑10(T-121)/Z六空气净化技术（一）概述空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。（二）洁净室空气净化标准1．含尘浓度：即单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2．净化方法：（1）

一般净化：以温度、湿度为主要指标的空气调节，可采用初效过滤器。（2）

中等净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子也有一定的指标。可采用初、中效二级过滤器。（3）

超净净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子有严格要求，含尘量采用计数浓度。需采用初、中、高效三级过滤器。《药品生产质量管理规范》中洁净度标准

（三）空气净化技术空气滤过是空气净化的关键措施之一。1．过滤方式空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。（1）表面过滤：系指大于过滤介质微孔的粒子被截留在介质表面，使其与空气得到分离的方法。常用的过滤介质有醋酸纤维素、硝酸纤维素等微孔滤膜。（2）深层过滤：系指小于过滤介质微孔的粒子被吸附在介质内部，使其与空气得到分离。常用的过滤介质有玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材等。根据尘粒与介质的作用方式，可分为静电作用扩散作用拦截作用

惯性作用（一）空气过滤的机理空气滤过的机理当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的滤过介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离。其滤过机理复杂，主要有以下几种：（1）拦截作用：当粒径大于纤维间的间隙时尘粒被纤维截留的作用。（2）吸附作用：小于过滤介质微孔的粒子与纤维发生接触被吸附，（2）吸附作用①静电作用含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生静电作用使尘粒沉积在纤维表面。②分子间范德华力尘粒与纤维分子间范德华力使尘粒截留在纤维表面。③惯性作用空气通过纤维层的弯曲通道时，由于尘粒的惯性较大，可脱离弯曲流线与纤维碰撞而附着。惯性作用随气流速度及尘粒粒径的增加而增大；④扩散作用尘粒随空气围绕纤维表面作布朗运动时，因扩散作用使与纤维碰撞而附着。这一作用在尘粒较小，空气流速低时更为明显。空气滤过的影响因素有：①

粒径大小粒径越大，惯性、拦截作用越大，粒径越小，扩散作用越显著。中间粒径的滤过效率较低，因此常以中间粒径的粒子来检查高效滤过器的效率。②

滤过风速风速越大，惯性作用强，但风速过大，易将纤维表面附着的尘粒吹出，且风速过大滤过的阻力增加；风速小扩散作用强，能捕集小尘粒，滤过的阻力也小。

空气滤过的影响因素有③介质纤维直径和密实性纤维越细，越密实，则接触面积越大，惯性作用与拦截作用越强，但滤过的阻力增加。④附尘随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加拦截效果，但尘粒有再次飞散的可能，因此需要定期清洗滤过介质。

尘粒粒径风速纤维直径和密实性附尘作用粒径越大，惯性作用和拦截作用越显著，则过滤效率越高在一定范围内，风速越大，粒子易被吸附。但过强的风速易导致二次污染，因此风速应适宜。

纤维越细、越密实，则拦截和惯性作用增强，但阻力也相应增加，因此纤维的直径和密实性应适宜。

随着过滤的进行，纤维表面沉积的尘粒增加，拦截作用提高，但积尘到一定程度后，阻力明显增加且降低风量，故过滤器应定期清洗或更换3．空气滤过器洁净室的设计①空气滤过器

空气滤过器往往以单元形式制成，即把滤材装进金属或木材框架内组成一个单元滤过器。

空气过滤器的种类

主要滤除粒径大于1µm的尘粒，一般置于高效过滤器之前起保护作用。滤速为0.2~0.4m/s，过滤效率为30%~50%。其结构为抽屉式或袋式，可清洗更换。宜集中设置在净化空气调节系统的正压段。主要滤除5µm以上的尘粒，用于新风过滤。滤速一般为0.4~1.2m/s，过滤效率为20%~30%。一般采用易于拆卸的板式或袋式，可清洗或更换。不宜选用浸油式过滤器。主要滤除粒径小于1µm的尘粒，一般置于净化空调系统终端。滤速一般为0.01~0.03m/s，过滤效率为99.91%。为增大过滤面积，过滤器的滤材需多次折叠，滤纸间以波纹板分隔。其特点为效力高、阻力大、不能再生，安装时正反方向不能倒装。初效过滤器中效过滤器高效过滤器层流是指空气流线平行，又称平行流，常用于100级的洁净区。层流有垂直层流和水平层流两种。乱流是指空气气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。这种流动，送风口只占洁净室断面很小一部分，送入的洁净空气扩散到全室稀释含尘空气达到净化目的，乱流只能达到10万级洁净度。

②气流形式与洁净度高效滤过器的洁净空气气流有层流式和乱流式。

3．空气滤过器洁净室的设计

③局部净化措施洁净室造价很高，而且无法彻底消除操作人员人为造成的污染，局部净化措施可解决这一问题。如100级洁净度的局部区域（洁净操作台）安装在1万级的洁净室内。④对进入洁净室的人与物的要求4.水针剂生产设备

按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿灭菌干燥设备3、安瓿洗涤设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备安瓿洗、烘、灌封联动生产线水针车间主要设备选型参考：

位号设备名称型号外型尺寸(mm)单机电量生产能力1安瓿蒸煮柜GFSJ-182000*1280*12007.5Kw2安瓿注水机AZJ-1型2000*1200*12503.6Kw3安瓿甩水机SSJ-851型1150*670*9401.5Kw4安瓿注水机AZJ-1型2000*1200*12503.6Kw5安瓿甩水机SSJ-851型1150*670*9401.5Kw6隧道灭菌烘箱JN86-26000*1650*190072KW25000支/h年产2亿支小针生产线传递灌装间灭菌烘房灯检印字外包储瓶安瓿初洗检验洁具配液(1)Vc注射液

【处方】

维生素C104g(主药)EDTA-2Na0.05g(络合剂)

碳酸氢钠49.0g(pH调节剂)

亚硫酸钠2.0g(抗氧剂)

注射用水加至1000ml(溶剂)

【制备】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠→维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤→通二氧化碳灌封→100℃,15min流动蒸气灭菌。四、注射剂处方与制备工艺分析【注解】(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度有关，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。(2)VB2注射液【处方】维生素B22.575g(主药)

烟酰胺77.25g(助溶剂)

乌拉坦38.65g(局麻剂)

苯甲醇7.5ml(抑菌剂)

注射用水加至1000ml（溶剂）

【制备】烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生素B2→保温20min→室温，苯甲醇→0.1mol/LHCl调pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→灌封→100℃,15min流动蒸气灭菌。(3)柴胡注射液

【处方】北柴胡1000g(主药)

氯化钠8.5g(等渗调节剂)

吐温8010ml(增溶剂)

注射用水加至1000ml（溶剂）

【制备】柴胡→10倍量的水→加热回流6h→蒸馏，初蒸馏6000ml→重蒸馏至1000ml水→氯化钠、吐温80→过滤→灌封→100℃,30min灭菌。第二节输液剂输液剂的分类与质量要求(1)分类：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等含药输液：如替硝唑、苦参素等(2)质量要求：与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项一、输液剂的制备工艺流程原辅料

成品输液瓶胶塞配制过滤灌装加膜上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检包装隔离膜塑料瓶塑料袋洗涤洗涤洗涤二、输液剂的生产技术按各岗位操作要求进行生产前准备填写领料单，领取物料容器的洗涤药液的配制灌封灭菌质量检查包装与贮存输液容器

静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经历了三代变化：第一代-----全开放式输液容器为广口玻璃瓶。用时需打开瓶盖倾注液体，液体大量暴露与空气中，微生物及微粒可严重污染液体。第二代----半开放式输液容器为玻璃瓶(或塑料瓶)。在使用过程中需插入空气针，建立空气通路，使得输液能够顺利滴注。包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶塞和铝盖几部分第三代----封闭式输液容器为全封闭塑料软袋无需引入外界空气即可顺利滴注。加药口和输注口分开，防止污染。输液容器的洗涤玻璃瓶：一般采用水洗和碱洗相结合的方式进行塑料瓶：常水冲洗，再用微孔滤膜滤过的注射用水洗至澄明塑料袋：洗涤方法同输液瓶橡胶塞和隔离膜的洗涤橡胶塞：常水洗碱洗反复水洗至中性用纯化水煮沸30min注射用水洗至合格

置新鲜注射用水中或热压灭菌，干燥密封备用隔离膜：将直径38mm的薄膜，逐张分散，用95％药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟；再用滤清的注射用水动态漂洗备用。输液配制溶剂：新鲜、无热原的注射用水配制方法：浓配法滤过：加压三级滤过装置滤过后:用新鲜注射用水稀释配制完后:立即认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；定时灭菌板框式过滤器（或砂滤棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜输液的灌封灌封：洁净度100级或局部100级

药液灌注塞橡胶塞加隔离膜轧铝盖

注：药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机等联动化生产注：从配制到灭菌不超过4h输液的灭菌灭菌：采用热压灭菌法

输液瓶：115℃、30min塑料袋：109℃、45min三、质量判断装量、澄明度、热原、无菌、pH、含量测定微粒检查：澄明度合格后，用以检查100ml以上的静滴对微粒的限度：每1ml含10μm以上的微粒不得超过20粒，25μm以上微粒不得超过2粒澄明度与微粒的问题1.异物与微粒的危害

较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。2.微粒产生的原因及解决办法(1)工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。(2)橡胶塞与输液容器质量不好(3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。

四、存在的问题1、澄明度问题微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置2、染菌外观：霉团、云雾状、浑浊产气等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等3、热原反应

输液器和输液管道五、处方分析与制备葡萄糖注射液(glucoseinjection)【处方】注射用葡萄糖50g100g1%盐酸适量适量

注射用水加至1000ml1000ml【制法】

按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成50～60%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，115℃30分钟热压灭菌。六、营养输液由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(totalparenteralnutrition)。这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。(一)复方氨基酸注射液(输液)必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的氮平衡。只有L型氨基酸才能被人体利用。复方氨基酸注射液生产中出现的问题：澄明度：影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。(二)静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂。采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。1.质量要求

80%粒径<1

m，微粒大小均匀；不得有大于3

m的微粒。成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。

2.原料和乳化剂的选择原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(PluronicF-68)等数种。以卵磷脂为好。稳定剂常用油酸钠。3.其他附加剂：甘油、山梨醇、注射用水制法在配制罐中加适量水，加热至55℃加乳化剂(如卵磷脂)搅拌分散。甘油与稳定剂用水溶解，用0.2

m膜滤过后加入罐中。油(如精制大豆油)经0.2

m膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。分散均匀的初乳液，用40

m滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。在搅拌下加水至足量，调pH检查半成品。经10

m滤膜滤过、灌装。充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在4～10℃下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。

脂肪乳注射液

【处方】

精制大豆油150g(油相)

精制大豆磷脂15g(乳化剂)

注射用甘油25g(等渗调节剂)

注射用水加至1000ml

(溶剂)

【制备】大豆磷脂→捣碎→甘油、注射用水400ml→N2，搅拌至半透明状→大豆油、注射用水→N2下匀化多次→过滤，分装→涤纶膜、胶塞→加轧铝盖→预热90℃，121℃，灭菌15min→浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-10℃贮存。第三节注射用冻干制品

定义应用方法适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。一、注射用冻干制品的制备工艺定义适用对象

极不稳定的药物

采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机(二)冻干无菌粉末的制备工艺1、流程图药液的配制→预冻→升华干燥（除去水分）→再干燥2、制备工艺(1)预冻：恒压降温过程，预冻温度应低于产品共熔点以下10-20℃。预冻方法有速冻法和慢冻法：速冻法：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。慢冻法：形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。预冻时间一般2～3小时，有些品种需要更长时间。预冻一定要完全，否则减压时可能产生沸腾冲瓶现象。(2)升华干燥：恒温减压过程→恒压升温过程①一次升华法适用于共熔点为-10～-20℃，且溶液粘度不大的制品，装量厚度在10～15mm的情况。具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。

②反复冷冻升华法

只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻。

适用于结构较复杂、稠度大或熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右。然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。(4)再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。再干燥温度，根据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物时的温度。一次升华法适用于低共熔点为-10~-20℃、溶液黏度较小的制品。反复预冻升华法用于熔点低、结构复杂、黏度大及具有引湿性的制品再干燥可保证制品含水量〈1%。速冻法所得结晶粒子均匀细腻、疏松易溶；慢冻法所得结晶粗大，但有利于提高冻干效率测定产品