药物化学第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugs知识点：水杨酸类、对乙酰氨基酚3,5-吡唑烷二酮(保泰松、羟布宗)邻氨基苯甲酸(甲芬那酸)芳基乙酸(吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸、芬布芬)芳基丙酸(布洛芬、萘普生)1,2-苯并噻嗪(吡罗昔康)选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布)

解热镇痛抗炎药：一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎、抗风湿作用的药物。非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)定义应用现状目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的药物。据统计，全世界每天约有3000万人服用NSAIDs，每年开出5亿个NSAIDs处方。在中国约占门诊总人数的1/5～1/4的病人应用NSAIDs，其销量仅次于抗感染药，位居第二，NSAIDs是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。炎症反应多种细胞、多种因子参与的非常复杂的反应，参与炎症调节的有激素、多种体液因子(包括炎症介质、促炎或抗炎因子)以及细胞黏附分子，它们之间具有相互促进或相互拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络。

脂多糖(LPS)与其受体结合后能启动炎细胞内的多条信号转导通路，激活多种转录因子和酶，从而合成和释放细胞因子(如促炎细胞因子IL-1和TNF-α等)、趋化因子、脂质炎症介质和活性氧等。这些细胞因子和炎症介质通过与炎细胞的细胞膜上的受体结合，导致这些炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，引起炎症瀑布反应(inflammatorycascade)COX是催化花生四烯酸(AA)转化为脂质炎症介质PGE2、PGI2、TXA2的关键酶。PGE2作为第三信使是炎症反应的重要介质，ng水平的PGE2就能引起炎症反应。它主要具有扩张血管、增加血管通透性、痛觉过敏和致痛、发热和趋化等作用。PGI2、TXA2半衰期较短，但也具有增强血管通透性、使血小板聚集等作用。NSAIDs共同作用机制

NSAIDs解热、镇痛、抗炎作用的共同机制：抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶(COX)，使前列腺素(PGs)的合成减少。

前列腺素：广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中(如血管、胃、肾等)，参与多种体内功能的调节。

解热镇痛药共同药理作用1．解热作用内生致热原在下丘脑引起PGE合成释放增加，PGE作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。非甾体抗炎药抑制下丘脑COX，阻断PGE的合成，使体温调定点恢复正常。只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下，另外对正常体温没有影响。2．镇痛作用组织损伤或炎症等引起致痛物质(缓激肽、组胺、5-HT、PGs等)释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。PGs增敏痛觉，加重疼痛。非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制炎症时PGs的合成，减轻PGs的致痛作用及痛觉增敏作用。仅有中等程度镇痛作用：

对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；

对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；

不产生呼吸抑制、耐受性与成瘾性。疼痛123吗啡可待因非甾体抗炎药3．抗炎作用PGs既是致痛物质，又是致炎物质，NSAIDs通过抑制PGs合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。解热镇痛药协同作用(—)组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加

致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏炎症(红、肿、热、痛)NSAIDs发展简史1898年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。1952年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫血；限制使用。1963年，消炎痛(吲哚美辛)；抗炎镇痛作用强；胃肠道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，继之丙酸类(如萘普生)、昔康类(吡罗昔康)相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。20世纪80年代，美洛昔康、尼美舒利，在维持原有NSAIDs疗效的基础上，副作用又有所下降。20世纪90年代初，研制出昔布类(COX-2特异性抑制剂)，如罗非昔布、塞来昔布。第一节解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药吡唑酮类解热镇痛药一、水杨酸类

15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸。1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。

水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，1899年由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。

阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。制成水杨酰胺，也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失将二分子水杨酸进行分子间酯化，得双水杨酸酯，口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，几乎无胃肠道的副作用。前药原理和拼合原理-协同前药：将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行酯化，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用。羧酸-产生抗炎作用的药效团-引起胃肠道刺激的毒性团

利用羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。在5-位引入芳香环，增加其抗炎活性。二氟尼柳抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。阿司匹林作用机制-不可逆的环氧酶抑制剂乙酰基能使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的合成。此外：本品可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。从而抑制血小板聚集，故可用于心血管系统疾病的预防和治疗；结肠癌预防作用等。p192

阿司匹林的合成阿司匹林的合成中杂质过敏，限量控制不溶于碳酸钠的杂质——碳酸钠中不溶物检查阿司匹林化学稳定性阿司匹林的代谢二、苯胺类解热镇痛药

乙酰苯胺：曾以“退热冰”的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。苯胺：在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。非那西丁：1887年起曾广泛用于临床。后发现长期服用对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。

非那西丁的体内活性代谢物，解热镇痛作用与阿司匹林相当，但无抗炎作用(仅抑制中枢神经系统中PG的合成)。是苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25℃）。酸性和碱性条件下，稳定性较差。对乙酰氨基酚的代谢如过量服用Paracetamol，肝脏中贮存的谷胱甘肽被耗竭，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。解毒：服用解毒药N-乙酰半胱氨酸。其作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。三、吡唑酮类

安替比林氨基比林安乃近异丙安替比林安替比林：早年试图合成抗疟药奎宁的研究中意外得到。1884年应用于临床。氨基比林：以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，仿照吗啡结构中的甲氨基，在安替比林中引入二甲氨基得到。

氨基比林：解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。安乃近：为了增加氨基比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠得到。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。异丙安替比林：镇痛活性提高，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。第二节非甾类抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs3,5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类选择性COX-2抑制剂

一、3,5-吡唑烷二酮类保泰松羟布宗γ-酮基保泰松保泰松：1946年发现，具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。羟布宗：1961年在保泰松的体内代谢物中发现，又名羟基保泰松同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。γ-酮基保泰松：在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上经氧化得到。有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。二、N-芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等水杨酸生物电子等排邻氨基苯甲酸药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H

构效关系研究表明：1）在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列；2）邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸代表药物：吲哚美辛，是作为5-羟色胺的衍生物开发获得。但后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。

利用电子等排原理，将吲哚环上的—N—换成—CH—得到茚类衍生物，找到了舒林酸。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧(p246，line8)，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛：indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。舒林酸的代谢吲哚美辛合成2.

其他芳基乙酸药物托美丁钠：将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的3~13倍和8~15倍。人体口服吸收迅速完全，20~60min可达血浆峰浓度，8h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。

依托度酸：含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。

双氯芬酸钠

DiclofenacSodium抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。三种作用机制：p247芳基乙酸的前药

非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。

在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。

结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。

具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。

Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小。芬布芬的代谢活化芳基丙酸类

20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。将布洛芬中的α-甲基换成乙基，得布替布芬，抗炎作用相似。芳基丙酸类药物布洛芬的合成Darzens环氧化布洛芬的代谢α-C为手性碳，活性，S高于R型，但在体内，R型可转化为S型。故在体内这两种光学异构体的生物活性是等价的。萘普生萘丁美酮芳基丙酸类药物的构效关系①Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；②羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；③在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenicacid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加强；④在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加强。立体化学：芳丙酸类药物的羧基α-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。

1,

2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类(Oxicams)，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。虽无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。吡罗昔康舒多昔康美洛昔康

四、1,2-苯并噻嗪类

昔康类药物多显酸性，其pKa值在4～6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。

昔康类药物分子中存在着互变异构，使其电离型较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。吡罗昔康PiroxicamGabriel-Colman重排吡罗昔康的代谢-因物种不同而有差异膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素(组织保护作用)COX-2(诱导型)前列腺素(炎症介质)炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(COX-2)塞来昔布COX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2

磷脂酶A2选择性COX-2抑制剂环氧合酶的生理学和病理学意义COX-1COX-2亚型固有型诱导型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理功能保护胃粘膜调节血小板功能调节肾功能等细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等病理学损伤早期的疼痛炎症反应环氧合酶(COX)类型与作用同工酶：COX-1、COX-2抑制COX-2使PGs生成减少，产生解热镇痛抗炎作用。抑制COX-1导致生理性PGs生成减少，引起胃肠道反应、肾功能异常等毒