药物化学第十一章 激素类药物

第十一章激素类药物hormonedrugs第二节肽类激素类药物第三节甾体激素1.3.第一节前列腺素类药物2.激素（荷尔蒙）是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为靶器官或靶组织。在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即激素受体。激素通过与受体结合而产生生理作用。激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为10-10mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。只有结构、作用、合成和代谢的研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的激素，才能作为药用。过多：巨人症过少：侏儒症过多：低血糖过少：糖尿病过多：心悸、多汗过少：肥胖、嗜睡生长激素胰岛素甲状腺素第一节前列腺素类药物prostaglandindrugs前列腺素（prostaglandins，PGs）是一类含20个碳原子，具有五元脂环，带有两个侧链（上侧链七个碳原子、下侧链八个碳原子-“七上八下”）的一元脂肪酸。根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同，将PG分为A、B、C、D、E、F等六种类型，用PGA、PGB、…、PGE、PGF表示；分子中侧链的双键数，则标在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE2或PGF2；再根据五元脂环上9位的立体情况，在命名时于数字之后再加上α、β。

PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎；PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓类药物研究的重要对象。PGs和其他类花生酸是由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）氧化代谢(COX)产生的。与炎症相关。PGs还可以发挥神经保护作用。主要作用机制：上调具有神经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子κB的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤坏死因子α；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。米索前列醇

防止PGE1体内代谢快的结构改造类似物，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入甲基，使C-16上的羟基因位阻增加，这样即不受15-羟前列腺素脱氢酶的影响而氧化。使代谢失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。抑制胃酸分泌，保护胃黏膜。用于消化道溃疡和妊娠早期流产。手性：11R，16S-有效前药：酯水解-米索前列酸

本品为C-16位的外消旋体，其中11R、16S-构型的异构体是药效成分第二节肽类激素类药物

peptidehormonedrugs肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官（如胃肠道、脑组织、肺以及心脏）中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。寡肽激素：分子量小于1000。蛋白质激素：分子量大于5000。最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素释放激素（TRH）。降钙素：由14种32个氨基酸残基组成，其中第1位及第7位两个Cys通过二硫键形成环。另外，本品既含有一个酸性氨基酸（Glu），又含有一个碱性氨基酸（Arg）、一个组氨酸（His）及氨基端，故略带碱性。主要用于治疗高钙血症及骨质疏松症。第三节甾体激素SteroidalHormones

雄性激素和蛋白同化激素3甾体雌激素1非甾体雌激素及抗雌激素2孕激素和抗孕激素4肾上腺皮质激素5一、简介甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。甾体四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核甾体激素-生理分类性激素雄激素雌激素孕激素皮质激素糖皮质激素盐皮质激素甾体激素-结构分类雌甾烷类雄甾烷类孕甾烷类结构反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键环平面以上的取代基称

位取代，环平面以下的取代基称为

位取代甾体激素的生产20世纪30年代，分离得到天然甾体激素处理过程：15000升尿15mg雄甾酮20000个母猪卵巢20mg黄体酮500kg小牛肾上腺20mg醛固酮1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松时价$1200万/kg生产原料-薯蓣皂苷元在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。

-杜塞尔.马克尔40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。

氢化可的松成本1946年，经30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松$1200万/kg1949年每克价值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前，每克￥4.5元归功于合成方法的改进二、甾体雌激素促进雌性附性器官及副性征的发育和维持；最早被发现的甾体激素；1923年从卵巢提取物中发现；属于A环芳香类甾体化合物。雌二醇甾体雌激素药物天然雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇>雌酮>雌三醇：活性比1:0.3:0.1A环芳香类甾体化合物雌酮雌三醇

在酶的作用下三者互相可转化天然雌激素的吸收和代谢可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。口服无效，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。雌二醇的结构改造雌二醇有极强的生物活性：

10-8～10-10mol/L对靶器官即能表现出活性。在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。炔基化成醚、成酯成酯炔雌醇-3-环戊醚口服及注射长效雌激素；醚化产物的脂溶性增大

–能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。炔雌醇（乙炔雌二醇）

口服有效，口服活性是Estradiol的10－20倍。因17

位引入乙炔基后，在肝脏中17

羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的)；雌激素活性小于炔雌醚，

–口服一片5mg可延效一个月，

–药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用。尼尔雌醇苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17

-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。酯化产物作用促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。用作女性避孕药的配伍成分。主要副作用是恶心，其他不良反应包括呕吐、厌食和腹泄。如果开始用小剂量，逐渐加大剂量，可避免大多数副作用。剂量过大可加速骨闭合，抑制年青患者的骨骼发育。三、非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素二苯乙烯类化合物己烯雌酚反式己烯雌酚有效，顺式无效，分子中两个苯环取代相对称

Schueler（1946年）提出：刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm；分子宽度应为0.388nm。代替雌二醇，活性更强；可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢；口服有效，多制成口服片剂应用。己烯雌酚丙酸酯作为长效油剂使用，注射一次可延效2

-

3天；己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性。临床应用及特点2.抗雌激素三苯乙烯类：以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。枸橼酸他莫昔芬

(顺式)对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。也能缓慢进入细胞核内，但不能够和核受体部位相互作用而激发出雌激素活性，同时也干扰雌激素受体的循环，使细胞溶质不能及时得到受体的补充，从而表现出抗雌激素作用。抗雌激素药物的应用乳腺癌的治疗可区分雌激素依赖型与非雌激素依赖型两种，前者在癌细胞中存在大量的雌激素受体，使用抗雌激素药物治疗有显著疗效。不孕症的治疗在避孕药的研究中发现，雌激素通过负反馈机制抑制丘脑下部的促性腺激素的释放，从而减少促卵泡激素的分泌，卵泡的生长成熟过程受抑制。抗雌激素药物能阻断雌激素的负反馈，有促使排卵的作用，可用于不孕症的治疗。四、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用。可促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾征；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症。促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等。雄性激素、蛋白同化激素和抗雄激素药物

主要副作用：雄性活性：妇女使用后可有轻微的男性化作用，如可引起多毛、痤疮、声音变粗、闭经、月经紊乱等反应，此时应立即停药。雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。1.雄性激素睾酮Testosterone17

-羟基-雄甾-4-烯-3-酮睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。最早获得的天然雄性激素纯品。生物转化活性比二氢睾酮：Testosterone：

4雄烯二酮

=150：100：10

4雄烯二酮活性很小–是Testosterone在体内的贮存形式；–不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外。睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢失活：因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。将睾酮制成丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。丙酸睾酮结构改造酯化目的：使用方便和长效。戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，

–可每周或每月使用一次。睾酮结构修饰-酯化、甲基化、氮杂化睾酮的17

-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。副作用：肝脏的毒性。甲睾酮2.同化激素17

-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。副作用是男性化及对肝脏的毒性。苯丙酸诺龙非那雄胺

4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5

-还原酶，使血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，减少雄激素作用，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。临床上主要用于治疗良性前列腺增生。雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。氟他胺四、孕激素和抗孕激素

（一）孕激素由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及17

-羟基黄体酮。生理作用促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床和保胎；轻微降压和升高体温；抑制子宫颈上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作为避孕药。用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的治疗；孕激素可用于替补疗法；与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。1.天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-酮睾酮用于先兆流产，习惯性流产，月经不调，子宫功能性失血等症。黄体酮代谢特点从胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠黏膜和肝脏时受到还原酶作用被破坏失活。体内代谢途径：3,

20-二酮代谢为3

-OH和20-OH；4位双键还原，再以结合形式排出；6位羟基化；以油剂注射使用，并且需要在较短时间内重复注射。2.孕酮类孕激素在研究皮质激素生物合成过程中，发现17

-羟基黄体酮，无口服活性，经乙酰化后口服活性增加，其口服活性仅有炔诺酮的1/100，从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素。17α-羟基黄体酮醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮属于强效口服孕激素，目前最常用的口服避孕药。3.19-去甲睾酮类孕激素第一个成为孕激素药物上市的不是黄体酮衍生物，而是睾酮类衍生物—炔孕酮(妊娠素)。17

位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。其口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留相当于十分之一睾酮的雄性激素活性。

炔孕酮睾酮

炔诺酮炔孕酮炔诺酮的口服活性比炔孕酮强5倍，并且雄性激素活性仅为睾酮的1/20，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。

本品是口服有效的孕激素，能抑制垂体释放黄体生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用强于黄体酮，用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症，但不用于先兆性流产，因为维持妊娠作用太弱。炔诺酮是短效孕激素，口服后0.5～4h内达到峰值，必须每日口服。

19去甲基左炔诺孕酮炔诺酮左炔诺孕酮C-18甲基的作用，使孕激素活性↗，其它激素活性↘，且血浆清除率明显比炔诺酮慢。第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物，也有一定的雄激素及同化激素作用。

药效、药代整体评价比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，广泛使用。

C-18甲基化炔孕酮，17

位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。睾酮炔诺酮，C-19去甲基，孕激素活性增强，雄性激素活性下降，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。左炔诺孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增强。（二）抗孕激素抗孕激素可以拮抗孕激素与受体的作用，干扰受精卵的着床和妊娠反应过程，达到抗早孕的目的。抗孕激素类药物的选择性较好，副作用较小。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治疗。1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物；促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展；甾体药物研究历史上的一个里程碑。临床应用:妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用，如口服200mg后再口服１mg，对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率。米非司酮

&

炔诺酮11

位取代一个体积大的二甲胺基苯基，增加了与孕激素受体的亲和力并提高了稳定性，是成为抗孕激素的活性的主要原因；在17

位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化学稳定性，也增加了其亲和力；

9,10双键的引入减弱了孕激素的活性，并且使整个甾体母核的共轭性增加。

P439米非司酮的作用特点及临床应用为孕激素受体拮抗剂，注射无孕激素活性，与子宫内膜孕激素受体的亲和力比黄体酮高出5倍左右。作用于子宫，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的分泌调节。临床应用妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用，如口服200mg后再口服１mg，对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率。主要的天然肾上腺皮质激素六、肾上腺皮质激素天然肾上腺皮质激素的结构特点以孕甾烷为基本母核3,20-二酮、21-羟基11-位含有羟基或羰基4,5-位有双键17位可有

-羟基氢化可的松按生理作用分类糖皮质激素盐皮质激素同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为糖皮质激素不同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为盐皮质激素盐皮质激素醛固酮及去氧皮质酮主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡。本身的临床用途不确切，只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全。代谢拮抗物作为利尿剂。糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系;还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿。临床用途：治疗肾上腺皮质功能紊乱；自身免疫性疾病，如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘等；与抗生素合用治疗严重感染，治疗炎症等。副作用：钠潴留；产生皮质激素增多症（库欣综合征）、诱发精神症状、骨质疏松等，临床应用要慎重。注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。结构修饰目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团。找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物。氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物。氢化可的松

Hydrocortisone

11

，17

，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮黄体酮（Progesterone）的11

，17

及21位的三羟基取代物11-酮：可的松体内胆固醇经17

-羟基黄体酮在酶促下生物合成。17

-羟基黄体酮1.C-21位的修饰：C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性。可增加口服的吸收率；满足制剂的需要，增加溶解性或长效。醋酸氢化可的松；长链脂肪酸酯，可延长作用时间；多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用作用时间延长以及稳定性增加;如琥珀酸酯钠盐和磷酸酯钠盐，可静注和肌注。C-21酯前体药物用常规方法进行酯化，只有C-21羟基能被酯化，

–位阻原因使其他羟基不能形成酯。C-11羟基：因为C-10及C-18角甲基C-17羟基：因侧链位阻。2.C-1位的修饰以氢化可的松为先导化合物，在C1,2位脱氢得到醋酸氢化泼尼松（强的松龙）；抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不