中文卷四：国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南-水和蒸汽系统

国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统11•1〔调试和确认〕是建筑者、工程专业人员和设备供给商的关键时机。为此，要求水和蒸汽系统符合现行的GMPFDAISPE解。1•2作深入争论，而在“调试和确认根本指南”中阐述。〔例如：微生物问题〕，其中包括的资料是强调上述问题的重要性和QA在今后的中可以收编欧洲和其他非美国的标准。食品、药品和化装品条例XXIV21CFR－2111•4本指南中阐述的根本概念有：a〕b〕c〕〔GEP〕d〕定义所需水的质量和配置供水系统的方法：部门和技术专家的忠告对设计师至关重要。一旦确定水和/或蒸汽的工艺要求，则需提出系统设计方案。本指南介绍其他根本的水和蒸汽系统的预制构件和每个预制件的有关优/缺点。为此，在投资求；化学/微生物/内毒素排解功能等有关方面，根本预制构件都要考核合格。操作/修理步骤根底上，应当如何确定系统设计。稳定地生产所需的优质水或蒸汽。临界工艺参数：UV可在每一工序中或其后和直接确认正确进展操作进监数。作为后一章适用处阐述的根底使用。工程质量治理标准〔GEP〕过程反响器、安全阀或休息室等等，都需要承受某一方式进展调试和/或确认。〔工程师、操作工、质保部门和其他有关部门〕，尽早介入打算、设计、建筑、调试/确认阶段，以便保证对系统一次性完成文件。设计方案证部门。1•5定所需要的制药用水类型和供给水所需的系统设计。1－1制药用水和蒸汽根本指南构造2、主要设计原理2•1 引言/系统清洁的主要局部。计出或保证掌握风险的工具。关键。制药用水和蒸汽的技术标准对系统的寿命周期费用影响最大。〕都物掌握等级，需要了解产品的用途和生产工艺。QA猎取，以便对这个重要领域供给进一步细节。USP〔USPUSP〕。本指南支持上述两〔不包括“饮用水”〕，这是通常的做法。〔即：/RO/DI〕。高纯化水系统〔FDA〕FDA2•2 美国药典〔USP〕剂型制备中使用的两种散装水，“注射用水”和“纯化水”，规定了水的质量、纯度、包装和标签标准。本指南涉及两种制药用〔USP〕水生产，而未提及USP中特地规定的其他“包装水”。USP24〔和补遗〕是本指南编制时的现行版本。2•2•1 USP纯化水“纯化水”：例的水中猎取，并称为“饮用水”不含添加剂满足水导电率的要求满足总有机碳〔TOC〕要求2•2•2 “注射用水”：符合“纯化水”的全部要求承受适宜的工艺制取，并承受蒸馏法或反渗透法纯化0.25USP/毫升承受适宜方法制取，以便将微生物生长减至最低限度。2•2•3 非特地规定的但合格的要求生物质量要求RO微生物污染和微生物内毒素形成，并且必需验证注射用水。”10CFU/ml〔10CFU/100ml〕WFI100ml〔FDA100ml，WFI250ml〕[USP242163，以便确定必需到达何种纯化等级是至关重要的。2•2•4 三级电导率试验级 测量方法 验收标准一级 后用USP最修订本中的一级表测取导电率和工作水温。 确定极限导电率。二级 在强力搅拌并且在到达25℃±1℃正常5分钟净值变化不超过温度后，就导电率而言，至少再试验 0.1µs/cm时，则可测取导电100ml一级定时取集的样品。 率。假设低于2.1µs/cm，说明符合要求。三级假设二级试验未满足要求则5分钟内在保用USP最修订本的三级表确持温度的状况下要重试验样品先添加定极限导电率。假设测取的导电酸钾溶液然后测定率超过极限值或者PH值超过PH准确到0.1PH单位。 5至7的范围，说明水不符合要求。验收调整测量导电率的仪表要求温度测量温度测量±0.25℃精度区分率≤±0.1µs/cm导电率传感器常数±2%精度读数精度≤±0.1µs/cm中最终“使用点”阀后，并在贮水箱迴水接头前。仪器型号：上述程序是依据“沉醉”或“流经”导电率传感器的用USP制药用水使用的导电率读数必需是非热补偿测量值。2•2•5 总有机碳〔TOC〕TOCTOCUSPTOCUSP0.5ppm500ppb。TOCTOC。而碳〔CO2〕中的有机分子、能测量在无机碳〔IC〕与有机分子氧化中生成的CO2含量间识别CO2的碳含量、保持仪器检测极限值等于或小于0.05mg/L和定期显示设备的“适用性”。TOC。全部验收方法都有一样的根本操作CO2CO2。〔CO2〕CO244CO2〔TC〕CO2TCTOCCO2〔IC〕ICICTOC进水管路进水管路中能工作的试验室USPTOC当上述技术在试验室为一般技术时，则对管路TOCTOC必需：定期检查“适用性”标准化可在进水或出水管路中使用超出偏差试信号。全部测试信号都必需识别，并正式加以说明。测试信号，无需再作调查。3060测量更多的样品，然后在延长时间内依据统计分析给出记录结果。2－1TOC进水管路进水管路出水管路特性将“超技术范围”偏差编程物含量，并应包括自动出水管路响应法，并作适用性试验。集样品。为此，需承受大量供给安装费安装费运行费费用居高。用性和极限响应试验的力量以及安装的仪器数量。建议试验频次“特别要求”章节。适用性和极限响依据文件记载 1次/班应试验频次2•2•6 USP23USP242•2•7 USP23 PH需用符合USP24PH3〔PH5～7〕。试验可使用校准的出水管路中的仪表。必需使用等级。关于方法和频次的特别建议，恳求助生产厂。2•2•8 验证的备用仪表防万一主机组发生故障。2•3 制药用水质量技术要求2•3•1 规定水的质量USPUSP是每家药品生产厂的责任。设备清洁或冲洗USPWFI根本要求。USP－WFI的质量技术要求，具体制订取决于特别用途。〔无菌散装除外〕或者清洗或冲洗循环作清洗溶剂使用的如理由正值，在制药操作中，包括生产设备清洗/清洁和冲洗、试验室用途和生〔包括“饮用水”〕。〔作配料〕制药剂型一并使用。关于制药和非制药用水，生产厂必需依据FDA“高纯化水系统检验指南”制订适用的微生物质量技术500CFU/ml、纯化水为100CFU/mlWFI10CFU/100ml，并且可以依据水的用途规定得更严格。后面还要争论微生物系统设计设想〔8〕。其目的是用文件证明上述标准是始终符合的。属性。/配水系统设计的操作/修理步骤确定。应当努力谋求专家的QA忠告，以便对这一重要领域赐予更具体的意见。2•4 临界工艺参数毒循环的水温对水质有直接影响。用的参数通常〔取决于系统〕认为是至关重要的，诸如温度、UV度、循环速率、消毒步骤、正压力等等。构成临界属性。周密仪表系指测取临界属性或参数的仪表。2•5 GMP验证/记录到达了这些技术标准要求。诸如安装质量、抽样和试验步骤、操作和修理步骤、保存记录等等问题，其重要性常常比纯化/安排水所选择的特别工艺还要大。低流率区域、供水质量差等等。连续不断湍流上升或降低温度常常排水、冲洗或消毒〔保持配水环正压〕正确设计、安装和保养系统〔65℃～的有效性。蒸馏法取得成功的历史悠久，并且有完好的文件记录，但是，USPWFIWFIWFI。〔例如导电性、尘粒含量或颜色〕的措施，并非肯定会增进另一种质量属性〔例如微生物数目〕。2•6 设计范围与工作范围和设施系统的运行的影响。这些标准定义为：2－1掌握变数的精度。允许工作范围：系指能生产合格的药品用水中阅历证的临界参数的范围。〔即：导电性〕的期望验收值选用的范围。该范围必需在允许的工作范围内。GMP行是否合格，这取决于允许工作范围内运行。制药用水生产系统的性能标准可以要求成品水质量导电率为0.5µs/cm〔2莫姆/cm〕或按设计条件更好。不过，该制药用水的允许工作范围可以允许生产1.0µs/cm〔1.0/cm〕或更好的值确定，以便给操作供给舒适的环境。GEP。对生产厂来讲，与正常工作范围同时承受报警和作用极限概念，这也是很的参数的偏差。33•1评价产品生产水的质量方案评价供给水使用的系统根本配置关于系统单元操作设计，修理和费用因素等具体资料在后面的章节中阐述。户建立水系统安排策略。最终，为系统选择根本配置供给评价点。3•2品生产厂要负责保证：生产药品所使用的水是适用的，能牢靠生产安全药品。USP定。USP定的那样严格。其他工艺特性也会影响水质要求。生产和安排多种等级的水是经济的，而小用户常常只生产一种水质。药品生产使用的主要三种水为：类中包括饮用水USPUSP”〕中规定的特种水的要求“适用的”非制药工艺水：符合饮用水要求，但需经另外处理，以符合工艺USP制药用水要求。在本指南中，我们承受由最终/主要工序来命名生产中使用的非制药工艺水〔反渗透－RO－DI〕产厂确定产品特定质量和/或特定产品和工艺所适用的试验标准。WFI过剩能的车间甚至在不必要时可选择使用WFI而不是其他WFI生产产品，都必需符合或超过生产厂规定的要求。3－1能的。图略注：承受试验步骤定义，有些分析方法需要USP制药用水。而水的质量应符合分析方法的要求。GMPGMPGMP过程和质量标准。非制药用水至少必需符合EPA〔或类似的EU或日本标准〕微生物学质量的饮用水要求。更严格的鉴定标准。产品在下游处纯化〔例如：WFI〕。1－1质量方面的一些通用指南。关于制药用水选用本临界值时，应努力谋求专家的QA一旦按用途确定制药用水要求，下表给制药工业各种制药用水列出一般设计方的主要标准有：生产符合成分和质量的制药用水监测保证符合技术标准的主要性能指示器3－1标准的制药工艺过程用水类型制药用水类型 初

离子离子交 交换标准工艺类型

清

混蒸过子－第通过通过〕－第釜滤一阶段〕 二阶段〕二次通过产品分级RO系××× × ×RO水 统一般再生或非DI

现场再生离子××× 交换/混合床系统由混合床DI系××× × 统跟踪的一次RO/EDI水

的变量一次通过RO和××× × 电离系统再生混合床/超××× × 过滤系统一次通过RO/非水 再生〕混合床/超过滤系统

× × ×UP

预处理的超过××× ×滤常常承受某种各种预处理配置主要延蒸馏水预处理的各种长 蒸馏釜的寿命 ×蒸馏釜配置本钱含意确定制药/医疗器械水生产的本钱是错综简单的。本钱完全是预算的，但依据生〔例如，介〕和最终处理〔例如：主要是去除和抛掉离子〕费用中，即可猎取生产制药用水的总营业本钱。QA/QC〔费用1～3/1000〔外表或地面统的总净现值〔NPV〕。选用的制药用水系统设计方案的类型一般依据供水总溶〔电和源头水〕。对修理要求和可供资源亦应予以考虑。种类型的工艺水的净现值〔NPV〕是格外一样的。唯一的例外是通过使用非再生混合床瓶式系统，一般是再生非现场生产的DI工艺水。不过，膜基系统确定或对合理分析运行费回收和增加资本支出，时间要尽量短。各章也依据设计标准、独立单元操作方法和系统阐述费用节约问题。3•3的起点。假设确定水质要求和用途恰当，则能节约建筑和运行费。3－2点标准和系统标准。特别值或位置。这在最终规划和具体设计打算中更允许有伸缩性。WFI系统，所以设计师打算给使WFI。本章主要强调概述规划制药用水系统的系统途径。图3－2概述选择水质开头的总界限的进一步标准。3•3•1和剂型以及给使用水的产品确定的微生物/化学纯度标准。另外，选择还必需考虑对质量掌握、安装/运行费、修理/实际影响等等因素。3•2量或生产掌握时。3•3•2承受更弹性的方法，这会增加系统最正确化的时机。3－1CIP流量栏所示的循环管径。而要求流量可用于支路管定径。3－2使用点标准流量要求流量要求日期使用要求说明〔LPM〕〔LPM〕〔LPD〕〔LPD〕23400140012004001400120011200200004601460圈

循环1洗、3/循2LPM。工艺流程图还供给水质量、位置和使用点性能的完好插视图。3－3水使用曲线图3•3•33－43－324正确尺寸的水生产、贮水和配水系统的其他因素。限的其他约束。约束可包括诸如以下内容：停机时约束是什么？是批量或连续生产吗？处理的产品之间怎样竞选？3－4贮水箱水面曲线图3•3•4比简化水处理或输水系统或掌握限制最大要求使用点水耗条款所要求的水质量高。不管何仲折衷法，水必需在界限限制条件下输送。3•4设计。工艺要求打算配水系统的各使用点〔POU〕。用户位置打算如何配置系统〔例如：中间储存、多环路/多支路等等〕。一个或假设干个使用点都可要求不同境或冷配水/加热系统。由于可能无法对冷系统进展正常的加热消毒，所以还必需考虑车间班次的工作时间。运行和修理费较高。部件的备用生产设备。可以用超前滞后式操作法使用备用设备和/或满足最高要求的特别持续时间。的打算供给合理的解释。4•1争论最终工序。的反渗透法。〔编程序问题〕。然后本章再争论四组杂质的处理方案〔即：单元操作〕选择：污垢掌握－混浊和微粒去除有机物和微生物杂质去除微生物掌握剂去除本章末尾图4－1概述预处理方案。/浓度、PH、建筑材料和预处理系统掌握的重要性。4•2指南范围。〔编程序问题〕可包括以下内容：a〕制药工艺和微生物掌握方法中使用的有关水的温度制约d〕〔每年验证水质量〕/出水差异打算必需由预处理系统/出水差异。另外，应留意杂质和微量组分环境问题、验证和可用场地以及公用设施的可能性分割的一局部。考虑的问题包括：度应足以保护预处理的初始工序。供水和初始工序。此时，在消退微生物掌握剂后，必需给处理工序选择连续或定期消毒措施。制药用水应包含“无添加物质”的USP制剂，然后在预处理或最终处理中予以去除。例举的一些实例为：氯〔掌握微生物生长，并在预处理后面阶段去除〕钠离子〔多价离子交换软化剂，并在去除离子过程中去除〕〕〔削减氧化物的氯气或氯胺，削减在形成硫酸盐时的铵和氯化物的氯气，并在软化或去除离子过程中去除〕RO〕PH〔在去除离子过程中去除〕添加剂是导致加快微生物生长或内毒素的一个问题。关系。假设预处理系统不行靠运行，则最终处理系统将不长期牢靠运行。〔微粒、硬物或氯气渗漏〕操作不恰当，不行能马上影响最终处理的水质量，但对长期修理和运行牢靠性以及对水质量可能有影响。预处理力量和牢靠性投资能回收很多倍最终处理修理费投资。期望制药用水系统能生产出符合成品药水标准的制药用水。设计的制药用水设计处理对最终处理有害的杂质测试信号。和选择，而每种设计都有优点和缺点。4•3制药用水系统都要求使用符合“饮用水”标准的供水。大局部制药厂都使用城市自来水。城市自来水一般都符合“饮用水”质量标准，〔如适用的话质量，即可获得建议的供水质量文件。供水一般污染物包括：无机物：钙/镁盐、含有阴离子的重金属〔铁、铝和硅〕车污染〔油〕“人造”有机物。试验建议包括：供水符合饮用水质量的文件。这可依据当地可能补充的由市政当局所作的试和公司宗旨的影响。PH0.21.0ppm，这足以掌握微生物生长，并且一般对预处理设备或性能影响微缺乏道。供水中对的或疑心的现有污物进展特地试验。这将打算从市政当局取得季节性的。4•4/修理问题的水质量，并使最终处理工序生产出符合最终处理期望技术标准的水。4－1：4－1杂质最终处理由杂 锈质类型造成的污垢：由粒状垢： 问题等级 物造成 硬物和矿物质造物造成成

剥蚀： 由氯气造成大大大大无大☆大/中大/中无大☆中中中/大大大/中大/中中/大大中中小大换〕膜法关于膜〔微粒〕污垢和由于去除水而锈垢〔沉淀固体〕。预处理掌握的标准目的可能是现场分析泥沙密度指数〔SDI〕3～51/加仑。膜允许用氯化物，但是，只有某些膜允许用氯气。关于蒸馏1蚀对氯气无公差，并对产品无蒸汽夹带水。蒸馏法对粒状物有些公差。预处理一般对表示水质量，诸如阴离子、微生物含量、导电性、总有机碳和挥发物等其他参数影响微小。信号，都将削减最终处理的运行和修理费用。4•5去除粒状物的削减泥沙的主要方法有：深度或介质滤清，包括单/多介质滤清〔由介质保持的微粒〕10〔例如：承受加热或化学消毒剂进展定期消毒〕。4•6成的。对此的掌握方法为：/三价离子，诸如铁、铝和二氧化硅。预处理通常是水软化〔交换离子使钠离子硬化和水锈〕。阻挡滤清法，例如毫微滤清法去除化合物。水流过膜，化合物被膜挡住，然后当作排出蒸汽去除。上述去除方法详见本指南所附的附录。去除二价/三价离子并用钠替换的水软化离子交换，是制药用水预处理使用的最PLCROPH和碱：蒸汽。值得关注的排出蒸汽。RO98%。〔通常是专利有机化合剂〕。该化合剂称多价螯合剂，并且使损的适用范围和剂量，并在最终处理过程中分析验证去除状况。掌握剂。气含量树脂寿命和效率只有很小的影响〔<1ppm〕。〔由于没有微生物掌握剂的氯气〕〔即：承受定期消毒法以及有关加热或化学制品、劳力、停机时间和废汽处置等费用〕。4•7中探讨。有机物去除法为：臭氧去除法强碱离子交换法〔精滤、超滤或反渗透法〕聚合物絮凝法碳法容构造材料。蒸汽。挡层顺流侧上造成微生物污垢。和去除或削减氯气/氯胺用量〔假设有这种气和正确地设计碳滤清器〕。使用碳的源。4•8的方法有：微生物掌握剂，诸如氯气或氯胺〔加热或化学制剂〕紫外线避开死支管和避开水滞流市政当局供给的微生物掌握剂，以便保护预处理工序免遭微生物生长。〔氯气或氯胺〕。此时，唯一的选择是定期消毒，或者承受加热法或者去除效果的措施。物生长。使用紫外线最常用的地方是反渗透装置和有些滤清器前面的地方。4•9在预处理的有些地方，由于微生物掌握剂对最终处理设备和设备性能有有害影能通过预处理系统，并且在蒸馏过程中分解，从而使水质量产生有害影响。消退氯气和氯胺的方法大同小异，详情见本指南供给的附录。盐氧化成硫酸盐，然后氯气复原成氯离子。透和蒸馏流程。馏过程中局部分解成氨，从而导致汽夹水，并影响水质量。PHPHPH4•10/浓度变化RO些蒸馏工序会有影响。脱离子脱气去除氯气和氯胺的复原阻挡滤清〔超微滤、超滤和反渗透〕〔阴离子树脂的离子PH〕。离子交换可在单床、混合床或双床进展，并且假设有和离子交换。〔通常用基于〕盐〔参见本指南供给的附录〕。随后的离子去除过程中，通常在最终处理时去除。复原法去除氯和氯胺，就能转变离子成分和浓度。蒸馏作业前的氯化物离子。PH关于碳酸盐、碳酸氢盐和二氧化碳间平衡的PH效应，在本指南附录中探讨。6.5～8.5。由于酸水的腐蚀性和碱水的锈垢PHPH〔碳酸盐〕的地方〔参见本指南附录〕。氧化碳为离子〔碳酸盐〕PHPHPHPH4•12受高温地的管子，一般为价廉物美、耐蚀的塑料管〔PVC、CPVC、聚丙烯或其他材料管〕PVCCPVC材质可以是玻璃纤维、衬里碳钢或不锈钢。预处理系统局部的管道和设备可能要承受高温〔定期加热消毒〕或高压〔RO脱气〕PVDF需电抛光。用不降低水质量的本钱最低的管件是主要节约的地方。温度点亦用于查寻/排解故障。4•13能大大削减最终处理的运行和修理费。预处理的主要工序有：去除硬物和金属，防止最终处理锈垢去除有机物和微生物杂质掌握微生物生长，并去除微生物掌握剂，以防最终处理恶化期影响以及对最终处理的水质量有间接影响而格外重要。预处理与水处理系统的其他零件一样，应符合GEP。预处理作为水处理系统的一测。4－1注：系统操作次序与上图图示的可以有不同。5.5•1配置。系统材料、外表光滑度和其他设计因素分别探讨，旨在促进使用GEP，以便正确选用零部件、管子、仪器仪表和掌握器。5－15透法、电去电离法、超滤法、微滤法和紫外线。〔见第六章。离子交换根本装置是纯化水生产几十年的主要装置，并且目前仍旧在设施中使用。最近十年已看到反渗透膜根本装置在成长，有些地方有90%以上的装置都〔离子化固体颗粒、有机物、〕、削减修理、稳定运行和有效寿命循环费而提高。各种膜根本系统配置与离子交换和蒸馏比较，请参见本章末端表格。外表光滑度等级的系统每个备用零部件和配水系统大局部状况下顺当运行的零件。GMP处理零件的建筑图。必需使用GEP，使系统按技术标准最正确协调运行和寿命循环GMP〔例如：滤清器、RO膜〕。的方法生产和验证。5•25•2•1/汽中对树脂保含的氢/氢氧离子简洁发生离子交换，并由浓度鼓励。因此，再生和废液中和装置。系统运行可用成品水导电性〔电阻率〕监测。离子〔DI〕水系统的马力运转。DI合阴离子和阳离子去除树脂槽。阳离子床也可当作“抛光”DIDI在现场和非现场再生系统中有离子交换树脂。现场再生需要处理和处置化学制稠度等质量掌握问题。5•2•2USP〔DI〕装置常常单独或与反渗透法一并使用，以生产USP纯化水。标准的离子交换装置USP，包括双床DIDI。现场和非现场再生系统中都可承受这两种离子交换装置构造。5•2•3氯低，这只说明大局部别子交换树脂的长期效应。5•2•4系统大局部本钱节约时机涉及正确选用建筑材料、预处理方案、仪器仪表和DIPVC613LSS。假设系统设计正确，则将尽〔电阻率〕、流量、压力等等，则选择能尽量削减仪器仪表。关于选购费和正在进展的运行费，还有尚需作出节约选择。节约选择主要考虑DIDI〔设有自动或手动掌握器〕或另外水处理装置。5•2•5优点：固定回收良好DI〔氨、二氧化碳和有些有机物〕缺点：供水高总溶解固体〔TDS〕运行费高需要对现场再生DI〔安全和环境问题〕作化学处理面积非现场DI装置需要委外效劳和显著的再生效劳费DIDI5•2•6函数。化学清洁剂包括过酸、次氯酸钠和其他等等。有些树脂能在65℃～85℃烯基苯强碱树脂交联的标准聚苯乙烯。5－1离子交换装置操作比照非现场再生现场再生化学剂用途无广泛消毒方法变换或热水再生投资费用低高水消耗无中能耗低低修理要求低中使用的委外效劳广泛少牢靠性良好☆良好固定回收操作良好、替换良好任。混浊度〕氯公差 解固体〔TDS〕<200ppm时，可在较高TDS水平运行，但运行费高温度

40～70℃；100℃。理和再生打算。再生和化学剂效率线性变化与供水总溶解固体〔200ppm〕相反。供水TOC

避开污垢随树脂型号变化的力量。视树脂型号和供水〔难以估量〕可提高或削减进水TOC等级。5•3〔CEDI〕5•3•1电去离子用电活性介质和电势从水中去除离子或离子化物质，旨在实现离子输/复原过程，并用电势区分其他离子交换法。双极膜。连续电去离子〔CEDI〕过程与收集/释放过程〔诸如电化学离子交换或电容去电DC连续电去离子电池由两个毗连的离子交换膜或者由一个膜和一个毗连的电极组CEDI〔纯化〕和离子浓差电池，这两种电池能从CEDI。膜可渗透离子或离子化物质，但不渗透水。〔阳和阴〕离子交换介质，以组成纯化电池。而有些装置在离子交换膜之间具有阳/阴离子交换介质层，以组成纯化电池。其扮装置〔阳离子或阴离子CEDI装置可用板式和框式或螺旋式构造电池配置。CEDI要末就被阴离子渗透膜排解。阴离子吸入阳极，然后通过阴离子交换介质输送，CEDICEDI其他装置不使用该介质。水分解成离子成分〔H+OH-〕。H+OH-离子连续生成，并在纯化电池出口端CEDI〔1～18/cm〕。5•3•2USP〔RO〕CEDICEDIUSPWFICEDI5•3•3CEDICEDI100%纯化供水水流，由于浓度水流总是要求从系统中去除污物。104℉〕。5•3•4将硬物、有机物、悬浮固体和氧化物降到可承受的水平。5•3•5CEDI1～18/cm99%50%95%之间变化，实际排解取决于供水水流中的有机物类型。CEDI〔185nm〕80～95%，实际去除量视操作条件。5•3•6PVC316LSS后不必作后处理。有些装置装有紫外线和/或亚微滤清器，旨在降低消毒要求或USP5•3•7优点：省去委外效劳〔非现场再生树脂〕膜/树脂模件的电场保证某些细菌掌握〔例如：二氧化碳、氨和一些有机物〕缺点不去除非离子污物每个生产厂都特地设计〔模件不互换〕以进一步削减细菌可以要求反渗透预处理、TOC5•3•8其他等等制剂进展化学消毒。5•45•4•1〔RO〕是承受能从水中去除溶解有机和无机污物的半渗透膜的一种加压酸、碱、胶粒、细菌和内毒素。RO维和合成薄膜〔聚酰胺〕。各种膜都有其优点和缺点。膜工作参数见下表5－3。生长。5－3RO2～11〔mg/L〕1.00.05☆15～285～50抑制率%90～9897～99消毒极限温度℃30TDS(mg/L)30～100030～1000最大泥沙密度指数555•4•2反渗透能用几种方法在制药系统中顺当应用。RO树脂更换费。设有正确PHRO〔分级产品一般能生产满足USPTOC5•4•3100%去除水中的污物，并且几乎无力去除分子量极低的一些溶解有ROROROROUSPRORO5℃28℃之间工作。5•4•4PH化和削减生物污染的各种微生物掌握预处理法，即能削减反渗透膜污染。由于膜材料无法承受高温。5•4•5。单级反渗透成品水如不进一步实行纯化工序，那么，一般不符合USP〕USP24一级导电要求，〕。不符合一级要求的装置，一般符合二级或三级要求。应当依据预处理要求、工作性能特性、消毒方法、质保、资本/运行费和供水水源选择膜。5•4•6/缺点优点：一般而言，RO承受盐询问和测取差分导电率，即能完成完整试验。〔例如：胶粒、细菌、内毒素和一些溶解有机物〕。缺点：能耗一般大于离子交换法而小于蒸馏法。〔例如：二氧化碳和氨〕5•4•7PVC的精轧不锈钢高压管。正确选择临界/非临界工作参数能尽量削减仪表费用。参数包括：流速压力温度5•4•8RO他加热负载装置。废水有时在系统供水再推广的废水反渗透装置中再纯化。RORORO水水流。5•4•960℃～80℃，则应使用专用膜。5•55•5•15•5•1•1颗粒、有机物、微生物、致热物质和其他污物。UF子量离子污物。陶瓷模件可用于单路和多路构造。5•5•1•2超滤可用假设干种方法用在纯化水装置中。UF途药的生产中。素和胶状氧化硅进给含量。5•5•1•3构造和孔隙率而变化。该法可用很多不同标称有机分子量抑制额定值。UF溶解气体。2～10%。有UF5•5•1•4预处理可包括多个介质滤清器、活性碳滤清器、离子交换、膜或其他等等。UFUF供水去除氯。5•5•1•5UF装置用于去除各种污物。所以，必需正确选用满足性能要求的UF膜。有机分子能完全抑制，但UF1000～100000。标准生水有机物90℃的温度下连续工作，该温度保证极佳的微生物掌握。2log10～4log10。UF证明能恒定生产符合标准系统应用的USPWFI内毒素极限值〔0.25EU/ml〕的UF3log10～4log10。指出：半导体生产时，微粒掌握远远比制药用水更严格。5•5•1•6/缺点优点：〕能去除一些污物，诸如内毒素和有机物。该装置比微滤器好。UF〔MFRO〕更能承受严格的消毒作业。超滤器能加强一般比反渗透装置少。缺点：UFUF5•5•1•7投资费用。有些装置承受各种塑料管材，而其他装置使用消毒的316LSS材料。选用的消毒方法是材料选择的主要因素。假设正确选择临界/非临界工作参数。即能尽量削减仪表费。5•5•1•8UF水消毒，有些甚至能用蒸汽消毒。和臭氧。5•5•1•9或其他设备使用。5•5•2微滤滤芯都要处置，并可用各种材料和孔尺寸。最终滤清时，滤清器滤清0.45。尽量削减微滤位置，使修理正确简易〔见第八章〕。优点：设计和修理简洁无废水水流滤芯整体测试缺点：不去除离子或内毒素不建议用于配水管5•5•2•3/化学消毒微滤器。5•5•35•5•3•1〔细菌、病毒、酵母菌、霉菌或海藻〕，穿透它们的外膜，使DNA〔脱氧核糖核酸〕发生变化。变化的NDA免受紫外线辐射〔见第八章〕。5•5•3•2优点：设计和修理简洁TOC185无废水水流缺点：不去除离子或内毒素无消毒残物5•5•3•3紫外线在脱离子工序后，用作最终处理工序，旨在掌握微生物和削减TOC〔在必要的地方〕。5－1纯化水5－25－4纯化水系统比照一览表非现场再

反渗透/反渗透/>投资费>理>

换>

换>换>换>换>L>M>M>M>M>M>H>N>L>H>M>L>L>L〔2〕>

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蒸馏>L>L>L>L>M>L>L>L>L>M>H〔1〕>M>M>L>M>L>M>M>H〔1〕>L>M>M>H〔1〕>L>M>M>H〔1〕>L>M>H>M〔3〕>L>L>1.0～1.0～1.0～1.0～1.0～2.5～1.0～0.6>0.6>0.6>0.6>0.7>0.5>0.1>〔4〕><500>〔4〕><500><500><500><500>L>M>L>M>M>H>H>费>修理>子/cm@25℃>产品TOCPPB>率>额定值：L=L=M=H=高5－4除非重复利用废水－冷却塔补充水，否则，水耗高。化学剂总要求视预处理选择。总水耗视预处理选择。在大多数状况下，都符合USPTOCTOC〔>2ppm〕，那么可能不符合要求。微生物效率高系指相对术语微生物数目少。(六)最终处理方案6•1性药配料〔API’S〕。RO，但是，还可包括超滤〔UF〕、去离〔DI〕T/或离子交换〔IX〕ROUSP蒸馏蒸馏蒸馏反渗透〔RO〕6•2US〔美国〕药典问题美国药典〔USP〕允许WFIRO依据现行的欧洲规程，只可承受蒸馏法生产WFI依据日本规程，允许承受蒸馏法、RO法或UF法生产WFI题通常遵循的多数实践规程依据很多因素已被承受。WFI“全部蒸馏釜和需要掌握微生物的存液槽，都必需设置装有不释放纤维的能防止微生物污染的灭菌滤清器通气孔。”6•3低分子量杂质与水雾//细雾和产生的杂质，包括内毒素。纯化蒸汽分散成WFI。然后用蒸馏装置将内3log10〔99.99%〕。内毒素负载特别限制应与制药厂一起审查。可供给各种不同的设计，包括单效〔SE〕、多效〔ME〕和汽压蒸馏釜。估量从MEEMSEME/然后用外部冷却介质将最终效应仅产生的纯化蒸汽冷凝。VC/冷凝器，以生成连续循环更多的蒸汽。排水设备、排污掌握装置和导电率传感器，将不合格水排出。6•4WFIMEVC蒸馏釜。SE蒸馏釜用在只需小量WFI的地方。不过，在需要大量WFI的地方，MEVC。的标准容量和温度。单效 多效 汽压容量范围〔GPH〕1～100选择℃6•56•5•1〔SE〕

25～300037～100

100～6000环境温度SE/时〕，SE系统。30～60psig4～16℃67℃，其生产WFI8～10加仑。SE100℃ASMEWFI否则，需用蒸馏输送泵。6•5•2〔ME〕/冷凝过程的冷凝器。3－8〔见本指南附录〕。ME80～120psig60℃～70℃的供给温度为WFIME80℃～100℃WFI。防腐措施，诸如去除氯和氯胺。有些装置输送大气压下的水，并且除非WFI送的蒸馏输送泵特性。6•5•3〔VC〕VC和掌握器。VC器进入压气机。流入蒸发器/冷凝器。蒸汽在这里冷凝，并放出潜热后经管壁输入水中。水蒸发独使用冷凝器。6•5•4假设供水不作适当预处理，那么，全部蒸馏装置都易遭锈蚀和腐蚀。VCSEMEVCRO必需去除氯。活性碳滤器和硫酸氢盐钠注射是去除氯的有效的、一般的方法。6•5•56•5•5•1〔SE〕预处理“ME6•5•5•2〔ME〕预处理METDS10mg/L1mg/LME的、高达5mg/L〔如有的话〕那样的有害挥发物。6－1到达很低TDSDIRO6•5•5•3〔VC〕预处理VC除氯和其他有害挥发物，诸如氨〔假设有的话〕。6－2VC6•5•5•4单效蒸馏釜的经济性分析：VCSESE生产厂中是全都不变的。多效蒸馏釜的经济性分析：存在于选用建筑材料、外表光滑度和仪器仪表的方面。MEME汽压蒸馏釜的经济性分析：VC馏釜中使用的仪器有关。VC6•5•6途使用其他材料。6－2建筑材料单效蒸发器壳体多效SS/镀锡铜汽压316LSS304/LSS管板材SS/镀锡铜316LSS304/LSS管SS316/LSS；钛304SS分别器SS/镀锡铜316LSS316SS热交换器除气器SS铜不用316/LSS不用316/LSS314LSS导管SS/镀锡铜316/LSS；消毒夹☆316/LSS；消毒夹☆泵SS压气机不用不用316SS/铬溴铁合金阀SS316SS316SS/框架碳钢碳钢碳钢选件选全部用316/316LSS6•5•6•1为了改善耐腐蚀性能、不锈钢蒸馏系统承受机械抛光MP、电〔解〕抛光是不需要的、不用的。MPEP/高，所以掌握微生物生长时不必考虑上述方法。最终抛光机械焊缝主见使用MP，而不锈钢外表加工时，建议用EP/纯化法，使耐腐蚀氧化铬阻挡层形成最正确化。ME用技术标准中去除，而不必担忧损害水的质量。6•5•6•2及确保液压/热动功能是否正确和是否生产适用质量的WFI。测量关键操作参数的仪表应用国家标准技术协会〔NLST〕跟踪仪校准。6•5•6•3名称单效多效汽压名称单效多效汽压蒸发器有有有冷凝器有有无进/排热交换器无/任选有有压气机无无有ASME一般无有无蒸馏泵一般无任选有排放泵无无有进给增压泵无有无补充热蒸汽压力蒸汽或电低蒸汽高WFI：蒸汽低冷却水有有无〔psig〕30～60100～12030～40〔psig〕30～5075～9030～50或电冷凝器冷却水压力〔psig〕 30～50 30～50 不需要6•6〔RO〕

〔一般不实有 际应用〕RO用半渗透膜和较高压差迫使水流过膜，以实现USPWFI使用时削减化学、微透水，并且包含进水的全部污物。6•6•1USPROWFI法。验证过程。不过，膜照旧需要定期作化学清洗。80℃80℃条件作业几乎可消灭USPWFIRO：供水预处理正确选用膜的材质完全挑战定期消毒6•6•2酸、碱、胶粒、细菌的内毒素等等是不渗透的。膜可用四种根本材料，即：乙酸〔聚酰胺膜性质与复合薄膜膜完全一样〕三种膜各有其优点和缺点〔详见第五章〕。WFI，必需去除细菌和内毒素，这可在环境温度下进展。这与其他升温法且无需用不锈钢制作。单路设计构造在改善水的质量和质量保证时，还改善了牢靠性和效率。6•6•3RORO/超滤法进展预处理。RORO〔详情见第五章〕。RO理应包括掌握和监测微生物的另外条款。UV水。〔详见第四章〕，应作出打算，在正常、正确消毒和清洗全部装置后，必需去除消毒剂〔氯或氯胺等〕。6•6•4RO使用的仪器，而不损害水的质量。RO放、电、清洗和消毒化学剂、滤清器更换和预处理费有关。6•6•5RO依据高工作压力考虑构造的完整性化学制剂与接触液和其成分的可溶性需要掌握微生物生长RORO304316LPVDF6•6•66•6•7RO器〔PLC〕当作标准件。仪表型号和等级在生产厂中间是一样的。仪表等级应足WFI。NIST〔详情见第九章〕进展校准。ROPH、供水导电率和成品水质量〔TOC纸/非纸记录装置手工或电子完成。6•6•8在大多数状况下，多路装置能依据USPWFI水质量的状况下，可能需要承受几种去电离法作预处理〔RO、UF离子交换或电去电离〕。这允许纯化最终点保存RO和系统生成USPWFI标准的符合要求的质量牢靠的水。WFIRO降低投资费用〔与蒸馏法比照〕，USPWFI低，这是系统延长寿命格外重要的一个因素。1〕细菌生长密封泄漏或旁通膜安装时损坏膜由于化学或高温腐蚀而损坏膜材质对细菌和消毒剂的敏感性固有消毒限制可以要求定期化学清洗预处理本钱可能高WFI共设施要求，而且可削减安装费用，由于环境水存储和安排可以不要求绝热。USP6-4WFIRO 蒸馏系统操作〔1、2〕 2路RO SEMEVC投资费 M MHH化学剂消耗 L 无无无能耗 M HHH水耗 M〔3〕 HMM委外效劳费 L LLL工作修理 L LLL额定值：H=M=中L=高注：1〕2〕3〕4〕假设供水TOC〔>3PPM〕，ROUSPTOC七)制药用蒸汽7•1/最有效本钱，特将指南、资料和方案与其优/缺点一併供给。〔系指非公用〕，而这里用公用蒸汽〔公用锅炉生产的蒸汽〕足以保持产品质〔配置简易减汽站足够了〕，则会导致增加设备和对本钱、简单性和牢靠性产生影响。WFI本钱打算的资料。GMP责任。GMP例如胺或联氨。料、仪器型号或等级、外表光滑度或工作温度。在美国政府出版物中，FDA”〔CFR〕对热交换器和水箱气孔途。/3A609-02供水添加剂，不得用于饮用水或口服药中。7•2•17•2•1•1最低“蒸汽质量”或制药蒸汽〔7•4〕非冷凝气等级的条例。〔EN28513•3〕。该标准阐述饱和或枯燥的合格等级、超热等级和非冷凝气体积。7•2•1•2的估量用途。产品生产厂负责保证加工产品所用的蒸汽是适用蒸汽。的。生产作业一般只生成和安排一或两种一般组合的纯化蒸汽。7•31〕非公用锅炉产蒸汽，下称清洁蒸汽。7•3•1PH化学添加剂：否可使用。物。过热：失热量，所以过热在调压阀的下游消耗。PHPH9.5~10.57•3•2〔CS〕灭菌工艺。这对防止注射药污染尤其重要。无添加剂〔7•3•1热”〕PH均用“清洁蒸汽”这一术语代替其他术语。，PH7•47•4•1纯度。假设蒸汽中不包含冷凝气，则可在灭菌器局部荷载下，防止到达灭菌条件。7•4•2蒸汽用于间接潮湿时，例如：在最终空气滤清前，将蒸汽射入HVAC气流，蒸汽〔成品药〕的影响。这对露天加工区污染，则应选择更纯等级的蒸汽。7•4•3通常作法是用制药用水制取制药蒸汽，并测试蒸汽冷凝液是否符合制药用水标和修理费超过使用制药用水的本钱。制药清洁蒸汽一般用于公用蒸汽使用领域，例如：非重要房间潮湿和高纯化水热交换器。和超规定供水的倾向。7-1蒸汽生产的方法蒸汽的预定用途 蒸汽的生成方法接触药品的地方

使用消毒清洁蒸汽发生器和掌握内毒素/〔SCSG〕是根本的、一般的工业方法SCSG接触活性药配料的地方一般用SCSG；不过，公用蒸汽是认可的基可去除增加杂质的地方 本敷用剂当使用SCSG是一般方法时，另一种方法是USP

验药的地方，在此进展露天处理，并在冷凝时打算胺、联氨等等的潜在含量对药品的有害影响SCSGS和药品不直承受到室内空气影响的可以承受的地方

系指露天处理和冷凝中已打算胺、联氨等等的潜在含量是对药品产生有害影响的地SCSG。不那么，公用蒸汽汽源就可作为根本途径使用SCSG非临界性和GMP热交换器的能源 根本途径是使用连接CGMP热交换器的公用蒸汽汽源发酵容器灭菌 一般方法和根本做法是使用公用蒸汽7-1制药蒸汽系统规划7•5标准和安排系统要求。值或位置。7•5•1QA/QCSOP使用点按如下要求分类：使用类型〔潮湿、关键或非关键、API和使用剂量〕纯化选择〔这主要依据用途和蒸汽或所含的冷凝剂接触产品制定的内毒素和响的因素〕〔干变、非冷凝限制和最大过热〕7•5•2〔7•6“制药蒸汽纯化判定树”〕〔产生〕，其中包括：选择使各分类满足的生成系统型号，而型号包括：〔假设需用无热源清洁蒸汽和无内毒素限制的清洁蒸汽，则应提高只生产较高等级蒸汽的实践性和经济〕。〔应当考虑清洁蒸汽和公用蒸汽的车间蒸汽要求以及电动蒸汽发生器的方案〕冷凝液抽样要求安全考虑7•5•3第三步定义使用点清洁蒸汽的具体输送要求范围，其中包括：打算；压力和流淌等级〔如有的话〕质量纯度7•5•4第四步包括配汽系统评价，包括管尺寸和绝热要求包括：每个使用点的实际位置热量和温度损失自然排汽以，使用点的蒸汽质量估量不反映生成的蒸汽质量水平。7•5•5统界限的进一步标准〔7-3〕。和输送。生成蒸汽的种类常常是耗汽容积和所需纯度变化的函数。7•67-2制药蒸汽纯度判定树特性可确定使用标准是更严或不严。7•77•7•1炉中生成。7•7•2〔CS〕清洁蒸汽在特地设计的非防火发生器，或者从不使用防锈或防腐添加剂的多效质，而建筑材料是不含抗腐蚀剂的耐汽蚀材料。CS/构造格外相像。关于多效馏釜资料请参见第六章。MECSME效应，另一只阀隔离清洁蒸汽使用点。蒸馏釜生产WFI取决于生产厂。优点：〔场地〕、安装、操作和修理。缺点：输出限于ME蒸馏釜第一效应的力量。蒸馏釜生产WFI时，可不生成蒸汽。在ME蒸馏釜中，第一效应生成的蒸汽变〔动力WFICS标准消毒CS发生器构造CS分别空间和分别器可以当作蒸发器置于同一容器或单独容器。消毒施工包括轨道钨极惰性气体保护焊〔参见制造安排系统一节〕考虑“消毒”。〔把公用蒸汽当热源使用〕，包括蒸发器，应是双管层管状构造，以防清洁蒸汽被加热介质污染。很热的冲洗水，特使用排水冷却器。8～10psig，这取决于系统构造和生产厂。这允许管道和阀压力降。性和适应性方面的资料。标准消毒CS发生器的工艺/作业原理清洁蒸汽一般在壳/管式热交换器蒸发器中生成。供水在管的一侧输入，而加热CS器可使用其他加热介质。设计中的主要差异是蒸发器和分别器。操作和供水泵独立掌握。蒸汽供给100psig～120psig(7.0～8.5ks/cm27.9～9.2530～40psig(2.25ks/cm22010％～20％。清洁蒸汽压力40～60psig(3.75～5.1巴)。分别器蒸汽通过分别器的速度可能格外大。关于发生器在可能的最大压差时的输出量，这种状况。供水水位发器水位状况不影响清洁蒸汽纯度，但是，说明供水缺乏或过量排水。7•87－3确定清洁蒸汽系统规模CS非消毒件组合时，节约可能是值得的。非消毒件为：非消毒仪表和阀不抛光件就成了掌握蒸汽纯度的一个关键因素。另外的水分积聚。7•8•27•8•2•1抽样阀的样品冷凝器/冷却器。〔7•2•1〕。和/或每次抽样前使用蒸汽。〔建议位或者组合部位。将样品冷却器与导电率监测器/警报器装在一起，这是通常的装法。3-4Log10。7•8•2•2蒸汽“质量”抽样可用来确定饱和/非冷凝气的等级。承受蒸汽热量计和测取枯燥百分比。7•8•3CSCS题中的两个问题。CS简洁CSCS的标准件。选用的材料不应促使药品污染。蒸发器和分别器：外壳、管层和内部件 不锈钢〕蒸发器管：300＃或钛或其他适宜的合金.热交换器〔进水加热器、排水和样品冷却器〕：300＃SS阀：300＃和水用弹性材料／薄膜滑道和构造件：碳钢。7•8•3•2学物质有化学亲和性。鉴于蒸汽中的微粒含量和所需的蒸汽纯度，可使用不止一个滤清级。用所需的饱和等级。SS7•8•4CS或氯化物不管是否光滑都会损坏发生器。系统工作温度要足以防止微生物生长。因此，最终加工机械焊缝主见承受MP，化铬阻挡层最正确化，假设钝化工艺不是一种选择，则应考虑电抛光工艺。7•8•5CS〔消毒和简易〕发生器预处理单独的、性质截然不同的考虑：1〕水锈形成 2〕腐蚀蒸汽夹带并可影响蒸汽纯度的挥发物。7•8•5•1〔取决于排水速率〕和温度而变化。这与设计和制造无关,并且在发生器生产厂或操作员掌握之外。CS固体〔TDS〕应很低。二氧化硅是特别关心的物质。大多数生产厂规定含量小于1PPm5PPm。除了含有低TDS〔总溶解固体〕外，供水应无测量CSDICS某种形式的水锈积聚，所以必需作日常目视检查，必要时停机清洗发生器。，否则，供水用制药用水是铺张的。TDS〔例如钠锈和污泥〕。7•8•5•2腐蚀的最一般缘由是游离氯，而不是氯化物。1PPmPPm。中去除氯。7•8•5•3CSCo2(二氧化碳)是挥发气体的例子，将影响导电率，这样，冷凝液样品可不符合WFIUSP7•8•6处理，并替换不含胺或联氨的添加剂。各种可能的状况。设备质保、性能和估量寿命的影响。有些替代添加剂不如标准的有效。7•9初步去离子和抛光〕本钱，即可取得生产制药蒸汽的总营运本钱。选择TDS、二氧化硅和硬物含量、有机和胶状物含量以及估量蒸汽系统公用费〔酸、碱、盐、电和水源〕。-另外，还应考虑修理要求和可供资源。7•10合质量比率。有效蒸汽灭菌必需用最低过热的干饱和蒸汽。1〕100%饱和时像水分悬浮2〕力或者增加一个蒸汽雾沫分别器。水分和冷凝液可用蒸汽分别器削减。7•11用蒸汽常用的一样的药品优良生产标准。通常使用304、316或316级耐腐蚀不180TIG道焊和安装后纯化。导管不许用于允许热膨胀和排放冷凝液。注：排水管应设有空气断开器。EPDM的正确位置和日后修理保证其全都性。〔由于气体/液体分别中需要小孔，所以涉及这些忠告时不能过分强调修理问题〕。7•11•1产标准。7•11•2/汽比或蒸汽“质量”变化。水分。坏和对调整器膜侵入损坏。1099%以上的分别效力。7•11•3部位，看是否存在细菌。为了尽量削减问题，通常承受以下做法：适当支撑每个管线，以避开管线下垂，从而造成日后冷凝液积聚。在管路收集冷凝液〔100〔30〕各点、掌握阀上游、立毒构造和自动排水装置。负荷。每个支管应分别，避开冷凝液积聚。集管，避开要求使用另外的汽水分别器。〔收集的冷凝液不影响灭菌和水击作细菌极少有时机生长。7•11•4挡层，会导致管子、系统组件或加工设备外表温度降低。的冷凝液此时会导致因水过量而造成消毒温度缺乏。反响器和消毒器〔灭菌器等等高点的空气。在大容器底部排放空气和冷凝液的状况下，空气和冷凝液应承受正确敷管法分别。7•11•5的杀伤力，从而导致增加消毒循环。7－4容器灭菌8、贮存和安排系统8•18•28•2•1削减交替污染。低于掌握设施最大使用速率尺寸相当的预处理设备的增加本钱。8•2•2影响贮存容量的标准包括用户的要求轮廓、使用量、期限、时间安排和变化〔假设认真考虑这些标准，将影响本钱和供水质量。系统大小和构造以及修理步骤从少数几小时到多个小时而变化。8•2•3使用公共区域〔并保持该区域干净清洁〕。8•2•4系统，水箱构造应包括1材料掩盖。贮水箱必需安装亚微疏水通气滤清器，以削减生物含量和颗粒。期望容量。在这种状况下，必需认真设计互连管路。8•38•3•1任何贮水和配水系统的最正确设计，都必需到达以下三个目的：123Co2，从而提高导电性。承受氮气包封贮水箱，即能避开水恶化。不过，对多系统而言，假设提高导电性仍在所需的技术标准内，这就铺张费用了。由于近几年技术改进，很多设计特性，诸如升温贮存、恒循环、使用消毒接头、1防止水恶化。”〔此处的“回收”定义为减小污染风险〕选择设需保护程度的特性以及最低寿命循环费。实例：USP316LSS80℃运行。30光滑度的效果是个问题。进一步改进光滑度质量取得的利益，可不予认可。代替，则可认为增加最小循环速度，以帮助补偿。的优点、缺点和本钱效益。另外还供给选择／优选系统贮水/配水设计的方法。通常按以下条件优选水系统：尽量削减水有利于微生物生长条件的保存时间。尽量减小水温变化。消毒时接触全部地方。说明优选系统设计的方法。8•3•2安排制药用水使用的两个根本概念是指“批量”和“动态／连续”配水概念。排水作业完成后，水箱和配水系统一般要消毒，然后再装水。动态/连续概念补偿水最大瞬时要求，使用同时接收最终预处理系统补给的单只时保持水的质量。“批量”配水概念较之“动态/连续”配水概念的优点是：QA/QC〔每生产批次使用的水，都要跟踪并识别〕/连续”配水概念的优点包括寿命循环费低以及贮水箱四周的简单管路少和运行效率高得多。一旦选用了系统配水概念，应认真地评价以下贮水和配水关心设计问题：〔蒸汽、子回路或多支路热交换器组件〕等等。•热〔65～80℃〕、冷〔4～10℃〕或环境温度工序使用点要求。〔蒸汽、热水、臭氧或化学品〕。8•3•3种构造表示，但是，其他构造也可承受。评价给定状况最正确配置时，设计师必需液压限制、每个下降处所需温度、使用点数量和能消耗。判定树指南1〕2〕支路/单路3〕平行循路单水箱4〕热水贮存、热水安排5〕环境贮存、环境配水6〕热水贮存、冷却和再加热7〕独立配水热水箱8〕使用点热交换器水滞流，否则会促进形成生物膜。电能要求。常常冷却并再加热水的系统，用电比不冷却再加热水的系统多。水生成最廉价。在世界绝大局部地区，水塔水不冷却，就足以允许用水温度在25℃以下，则必需增加一只使用冷却水或乙二醇的冷却交换器。只用冷却水或乙二醇把水从80℃冷却到25℃以下，冷却费一般过高，由于要使用很大的冷却器。8－1配水系统判定树8•3•48-2～图8-12〔P&IDS〕。8－2批量水箱再循环系统QAQA〔由于水生产方法不行靠〕。这是操作不TOC8－2批量水箱再循环系统8－3支路/单路和有限使用点本设备配置有时用在资本紧急、系统小和微生物质量不太P101关心的地方。另外，也可用在可常常冲洗或消毒管路的地方/这是一个连续用水的好地方。由于〔例如每天〕和消毒环路，使微生物污染保持在咳承受的限所以在非再循环系统中使用管路监测更为困难。8－4单水箱平行环路8-4/给各环路供给单独泵解决。〔注：有针对性地给各环路供给不同的设计〕8－5热水贮存、热水安排这是各使用点都需要使用热〔>65℃〕水时的选择设备配置。承受供给箱套的蒸无须常常或者根本不需要消毒水箱和环路，不过，要保持80℃温度。本系统普遍被治理机构认可。铁丹形成。而用非金属或衬里零件，则能消退铁丹形成。8－68－7环境贮水和环境配水系统好。并在消毒后进展冷却。假设允许贮水箱水位在消毒前通过使用下降和排水时调节，那么，水耗就低。的水，消毒所需的时间较之前面所述的系统长。P105〔或者用清洁蒸汽或者加热80℃进展微生物掌握〕贮/配水是安全和廉价的。环境系统承受臭氧贮存和定期臭氧环路代替热水消毒〔参见图8-7〕0.02ppm0.2ppmUV水中彻底去除。因此，必需考虑验证/保证已消退臭氧，例如使用管路监测器。〔纯化水系统普及欧洲〕。8－8热水贮存、冷却和再加热系统水是否从还路中吸取，都要冷却和再加热循环水。8－9热水贮存和独立配水系统套或者用围绕环路的外水泵上的热交换器，就能保持贮水箱里的水温。这种现象每天会屡次发生，所以，管路要保持较热。假设利用率低，少量水可连续水箱泄水阀的下游，这样，死支管就无关紧要了。8－108－118－12分别是热水贮存、热水安排和使用点热交换器。8－58－108－118－128－118－11的双管薄板交换器。使用点交换器离开同一环路有热/低温水使用点和低温用户少时优点最多。由于制约，从而考虑其他一个系统配置。尽管按图8－11所示的方案尽量降低水耗，但由于冲洗水耗照旧高。由于只冷却从环路中流出的水，所以能耗适中，但是，必需消耗额外能量，使水冲洗后排出。修理要求因增加交换器和调压阀而变高。8－11较大的循环泵。8－12/支路用户8•3•5/配水比较表/运行费、修理、有效性和其他因素进展的。每个系统相对于所提的其他系统，每、中〔M〕或高〔H〕。给定方案的特别贮/配水选择将取8-1/配水方案比较>3456789类目 1批量系统/单路环路，单水箱类目 1批量系统/单路环路，单水箱水配水的热水箱点交换器环境环路HLMLL/MMMHL水耗 HHMLL/MLMHM能耗 LL取决于环路LLHMML简单简单简洁平均简洁平均平均平均简单环路简洁平均平均平均简单平均M求L环路MLMMHH不严格吐限制不严格平均平均限制不严格不用不严格严格洗要求严格环路不严格平均不严格平均严格平均最高要受QA求响应义务限力量 制极好极好极好极好变容积〕平均极好平均环路平制要求简洁严格 简洁平均平均 平均 严格平均微生物L/MH〔3〕热=LLM〔1〕L/M〔2〕L/M〔2〕M热=L限制素生长潜力境=M境=M当…条假设生产投资假设环境微生物环境/需用热空间限件对的方法不紧，连或冷水掌握严冷水要水和暖制或水最大优牢靠，续使液压限由生产要求格，限求高，水，并箱换点则使用用、经制热水或高，则制消毒且系统且需用是有限水前需常冲洗严格控在环境时间、能消耗低温水投资费QA或消毒制微生下生产能消耗是很多的用户的一个声明。物水不是许低温用少关心问要求使多低温户的一题。用小系用户的个关心统一个关问题点题题紧急心问题高问题紧急求高冷或环境条件注：热水消毒每隔24小时一次24次。环路回流水在重进入贮水箱前应加热。〔每天至少一次〕而高吞吐能有效地削减微生物含量。8•4制药设备和管路装置广泛使用不锈钢，旨在生产和热消毒中供给所需的无反响、诸如聚丙烯〔PP〕和聚氯乙烯〔PVC〕可用于非制药用水装置。其他塑料，例如聚偏氟乙烯〔PVDF〕更耐热，尽管在热应用中需要连续支持，但可用于制药用水PVDF远光滑。不过，在较高温度条件下，塑料的热膨胀就成了一个主要关心的问题。当使用高级材料〔AL6N〕和确保技术标准的生产益。的材料〔316L304L〕。假设是制药用水，最好成绩选用316L不锈钢。不锈钢管路的绝热层应无氯化物，以防电化锈蚀。腐蚀，或者使用低碳镍铬合金和特别光滑度，而取决于生产厂水的技术标准。CGMPS制造、选购和安装。下也需要手工焊。304316/镍含量高，并且易于自动焊，所以是金属管系统首选该焊接方法，以限制系统腐蚀和裂缝。硫含量最高0.04%是焊接抱负的含量，但是，假设协作件硫含量不协作，将易于造成焊缝减弱。一样标称尺寸〔直径〕焊接件，以便每个管子尺寸的焊缝质量标准化。8•4•18-2ABSPOL？ABSPOL？PVC316LSS304LSS316LSS304LSSTPRO管管管PMMLLMMMMHMMHMMHHYNNNYYYYYNNNYYYYYNNNYYYYYYYYYYYYNNNNYYYYHHHHHMHMMLMHHMHHLMLHLLLLHHHN/ALLLL安装费〔1〕铁丹率耐腐蚀利用率吸取度连接方法－三夹法YNYNYYYY－溶化法NYNYNNNN－热熔法YNYNNNNN－焊接法NNNNYYYY外支撑HHHMLLLLL=低注：照娴熟工要求、减轻焊接、减轻目视检查、车间生产要求等等。蒸汽压力和蒸汽温度掌握是至关重要的，使其低于生产厂的额定值。8•4•2污染，最好使用生产不锈钢〔或高级合金〕专用设备。生产必需遵循认可的质量系统等比例图、焊接试验报告等。100%照相或射线分析，当分析到增加的限度时，费用既不低廉也不确定正确，所以，特建议适当抽样。8•58•5•1通道每腔低点处的泄水孔，可实现U水，且易于检查和清洗。8•5•2PTFEPVDF0.1~0.2空等级〔或者具有真实保护。本设备还允许排出由高工作或消毒温度生成的冷完整试验，但不必确认为无菌滤清器。8•5•3保抛光转动件。为了备用，可安装双泵，以保证整个系统流淌。8•5•4/或纵焊管。最近，已换用价格低廉外貌类似于无缝钢管的焊接钢管〔ASTMA-270〕。PVDF也已证明是一种适用的替代材料。实际上会影响成品的适用性。蒸汽使用时，也可使用消毒球阀，并且几乎无须修理。点。8•5•58－3系统组件比较组件名称制药工业应用优点

缺点修理磨损快阀 膜阀本钱低

清洁无体袋

切断塞/球阀

修理少

有细菌可逗留的体难蝶形阀

本钱低切断严密 封有体袋修理少密封垫硅酮密封垫

弹性密封垫封垫〕耐温耐温费用低

耐温 耐化学费用低耐化学不建议蒸汽处理特氟隆密封垫

耐温最好 使用时冷流惰性 费用较高耐温好 费用昂贵耐化学好 夹紧敏感

2壳

生物含量和微粒减由于弄湿可能堵少 塞费用高同心管板和座泵

双管薄板 消毒设计〔外壳和管〕 进展保护，以防车费有较高间清洁侧泄漏费用低于双管薄板必需保持清洁侧运行困难的较高△P泄漏潜力低 低，需要大外表面积费用最少 最大需用双密封垫离心泵 通用

通用时更有效

单密封

双密封 常常冲洗 行费较生产中牢靠性较高高假设用无罩盖桨式密费用较少 洁是个问题法兰式

微小裂隙消毒夹紧式 管道系统较简洁在费用高高压应用中良好，建密封垫伸出

4寸外径裂隙时机较大水箱非套式裂开盘

套式〔1/2管〕焊缝故障可能性水箱安全减压装置防止是设计成压力容器

热效率好换器

需要有效焊接WFI8－13无箱环境配水系统可断路单主环路供水给支环路，而无需使用中间贮水箱〔图8-13〕。假设空间或主要缺点是：由于水流量是由主环路上的贮水箱供给的，所以没有贮水力量。8-4装备贮水箱和不装备贮水箱的WFI贮水箱系统优点 缺点增加水箱、滤清器等等的投资费给的回流污染消毒/蒸汽去除可能超过无箱系统WFI增”容量，以促进生产打算系统压力保持。潜在问题更简洁查出阀气蚀优点降低投资费〔无水箱、滤清器等〕

于无箱环路缺点要求除了冲洗放水外，热水消毒时WFI热膨菌的感觉 胀必定减压查出问题比贮水箱系统更困难少于贮水箱系统/掌握比贮水箱系统更困难8•7有：滞流状况和慢流速区域〔15～55℃〕供水质量差0.02ppm～0.2ppm连续不断湍流提高温度常常排水、冲洗或消毒EPA用途和按配方生产的产品类型。100cfu/ml，抑制有机体。GEP65℃以上或臭氧下自消毒状况承受10℃以下定期消毒限制微生物生长状况8•7•1下面的工来标准均为GMP，并且过去理解为可以削减微生物生长的时机。取向、贮水箱隔离、贮水箱吞吐、管斜度和排水管力、死支管和流速。8•7•1•1320〔0.38Ra〕机械抛光和电抛光。和/或斑渍。系统机械抛光或电抛光后，应确认抛光剂已从管子上完全去除，这样，就不会加速腐蚀。〔18030的光滑度是有问题的。中，不锈钢管系统的内外表一般花可观的费用磨削和/或电抛光，以取得微小孔〔0.4～1.0Ra〕的光滑外表，旨在削减细菌附和提高清洁度。有一种可用的替换材料是挤压PVDFPVDF〔8•4但外表比大多数金属管光滑，所以无须抛光处理。8•7•1•2制造本钱较低死容积较少所需面积较少8•7•1•30.2滤清器。CO2是个问题，则可承受氮气包封。8•7•1•4一般标准是1～5箱换率/时。换速率对使用外消毒或抛光设备的系统可能是重要的。这必需有资料证明。8•7•1•5蒸汽消毒系统必需完全排干，以保证彻底排掉冷凝液。GEP。8•7•1•63D3D壁伸出的死支管末端的距离，所以指南造成混乱。很明显，假设将1/2“支管置于了”主管上，则管子中心线到管子外壁的距离已为3D。因此，即使零死支管3D许死支管，我们建议避开承受阅历法。GEP为了达此目的，需要供给很多优秀的仪器仪表和阀设计。8•7•1•7通常做法是设计最小回流速为≥3DR/秒和湍流区大于2100雷诺数的循环回路。3DR/秒。8•8条的方法。8•8•1配水系统保持在热条件下，则可取消定期消毒。80℃操作的系统有防止微生物生长的长期历史资料。近，有些公司已在验证6580℃下温度的效果必需逐例用试验数据验证。地方，设计的自理系统必需能消退内毒素。8•8•24℃～10℃15℃系统的有关消毒频率，都必需逐例由统计分析确定。8•8•3用温度确定。承受臭氧和/或热水消毒的“环境”温度纯化水系统在整个制药工物技术标准，并迫使非打算关闭供水系统。8•8•4臭氧浓度保持在0.2ppm0.1ppm2～3应当进展试验。8•8•5紫外线已证明能削减贮/200～300微米杀菌，并且落在可见光谱下面。紫外线不激活导致削减细菌的DNA。紫外线水的流淌速率、接触时间和存在的细菌种类。8•8•6〔2～8•8•6•1微滤器包括深过滤筒、百褶滤清器和横流滤清薄膜。微滤器能滤掉100微米至0.1/百褶滤清器允许水流过与水流方向〔死端滤清器〕垂直的〔深滤清器〕中。滤清器将吸满颗粒，然后用滤清器更换。8•8•6•2可用超滤器滤掉水源中的有机物和细菌以及病毒和致热质。滤清器一般能滤掉0.10.01的不能流过滤清薄膜的颗粒从系统中在排放的浓水流〔一般占供水流量的5～中排出。这允许滤清器自动清洗，从而无须常常更换滤清薄膜。在有些状况下，这种滤清方法可当作贮水箱下游的“修理”工序作用。器上游侧繁育的“生长”地，而最终在下游侧觉察，即使介质的微孔尺寸在理论箱下游的滤清器去纯化水。8•8•7系统，用水顶峰期可短时间降低流速。循环也用来保持整个系统热/冷分系统的正确温度。〔15/秒以上。地去除物膜。6R括工作温度、主管中的流速和使用频率〔假设死支管是一个使用点〕。8•9/消毒贮/配水系统通常需要定期消毒。依据监测系统的微生物质量，应正式规定消毒定期消毒方法。8•9•1可用各种化学制剂或组合化学制剂定期消毒贮/配水系统。100ppm数量级氯溶液不常用。浓度为5%的过氧化氢是又一种更有用的溶液。一般浓度为1%或1%以下〔试验带或试验棒〕后再将系统投入使用。8•9•21ppm8•9•3系统构造系统组件系统中处理水的容量〔换量〕的频率循环处理水的温度适合该系统。最简洁的消毒方法是将配水系统里的循环处理水加热到80℃±3℃，然后按确认履行本循环消毒所需的掌握器，既可手动也可自动。汽消毒需用另外的通气和放水阀，并且所需的额定压力大于其他方法所需的压用的方法。系统切断管路时间延长了，环路中的温度降到确认温度范围之下。物测试确定工作特性后，即能打算定期消毒频率。8•9•4〔环境系统〕WFI学剂。这就是系统的初次消毒。不到细菌污染。一旦实现这个目标，系统应降至操作温度，并使其稳定。8•10/消毒的系统设计/配水系统设计的特别方面。8•10•1300不锈钢〔316L〕。本选择最有伸缩性，而与消毒方法无关。在实际无限水系统的腐蚀影响，必需认真的把握有关浓度、PHPVDFPVDF140℃，这足以进展加热消毒或灭菌。微生物掌握方法安装费运行费相对效果/牢靠性臭氧消毒箱的环境低低微生物掌握方法安装费运行费相对效果/牢靠性臭氧消毒箱的环境低低好期臭氧消毒定期热水消毒〔注低定期热水消毒的连低除非处理需用冷好〔4～水，否则，运行费较好10℃〕高外药品的安全、本性、强度、质量或纯度”〔21CFR211.65〕。中选择满足本要求的材料时，必需考虑消毒方法。8•10•2中可能有“冷点”，所以认为微生物污染风险大。还削减外表面积，并且假设用臭氧消毒，臭氧就更简洁渗入水。系统中的水温一样，并避开交替湿/干外表，这会促进不锈钢腐蚀和使微生物生长。顶头上的接头〔释放装置、仪表接头等〕应保持尽可能紧靠顶头，旨在简化出，则需用多喷球避开喷射图形中产生“阴影”物污染。为了避开滤清冷凝问题和微生物生殖/生长的潜在后果，特使用疏水通气滤清器和/或该滤清器蒸汽套或电跟踪装置一起保持超过箱温的温度。箱增加保护气体应适当滤清，以避开有害污染。8－5贮/配水系统中微生物掌握的替换系统设计比较2〕环境系统多使用点冷却器连80℃〕注1：所用系统者是循环系统。

中 最好9、仪表和掌握器9•1 引言掌握设备和组件操作监测和记录制药用水质量/非临界参数的概念和治理原理，应用争论，由于这涉及到仪表和掌握器。本定义可概括为：确认。”室分析。出“测试信号”的方法。药用水的自动化标准应符合支持生产过程所使用的标准。9•2 原理始终如一地生产/输送质量合格的水。虽然很多质量属性都能用在线仪表连续监测，但是，在线监测制药用水质样的试验室分析。要工艺参数时必需进展确认。临界参数系指影响成品水质量的工艺参数。〕认为是重要仪器。不过，不必把加热介质〔例如：蒸汽〕的温度认为是临界参数。此判定非临界仪表也是可行的。界性仪表的掌握装置，都需要进展确认。系统文件中应记录的工程包括修理步骤和修理工作、抽样和分析步骤、报变量的报警和作用范围。9•3 仪表一般要求9•3•1 仪表选择和安装a〕应为整个工艺范围的准确性牢靠性选择仪表。b〕选择和安装仪表应能削减污染的可能性。材料和外表光滑度〔见第八章〕。供水和预处理系统。应避开死支管PH温度极限。例如监测从去离子器流出的污水使用的在线传感器应按以下方法设置：避开暴露在再生化学制剂下。种仪表需要切断管路消毒。为了保证操作无误，仪表应依据生产厂的要求进展安装。例如：流量计应度和牢靠性的影响流、