癌痛的神经基础及治疗药物的研究进展

癌痛的神经基础及治疗药物的研究进展

据调查，在世界上以超过50万名患有癌症的患者中，约50%感到不同程度的疼痛，约75%的晚期癌症患者出现疼痛，其中40%50%是中度和重度疼痛，25%30%是非常严重的疼痛。而上海市每年新增的33000例癌症患者中,31%~89%的患者存在癌痛。疼痛成为癌症患者最畏惧的症状之一,它严重影响了癌症患者的睡眠、日常生活、娱乐、工作能力和社交活动等生活质量。1982年,WHO提出了可以使大多数的癌痛达到基本控制的“三阶梯止痛疗法”,但是碍于其中阿片类药物具有成瘾性、耐受性和不良反应等缺点,或者是患者对该类药物无反应,仍有约40%的癌痛患者得不到有效控制。因此研究癌痛机制,寻找新的癌痛缓解方法,提高肿瘤患者生存质量,成为当前急需解决的问题。本文就癌痛相关模型、癌痛的产生机制及其药物治疗等方面作一综述。1动物模型的建立癌痛可能与外周传入神经敏化和中枢敏化有关,或者由化疗、放疗、手术后所释放的一些免疫反应和促进疼痛反应的物质所致,以及与部分患者的心理因素有关。为研究癌性疼痛发病机制和探索新的治疗方法,动物模型的建立是研究的基础。目前,有多种通过化疗导致的周围神经病变模型及骨癌痛模型。1.1化疗药物的安全性骨髓抑制、肾毒性和周围神经病变是三种常见且严重的化疗不良反应,常导致化疗药物无法达到有效剂量。其中,骨髓抑制与肾毒性均有较好的防范与保护措施,而化疗导致CIPN所继发的神经病理性疼痛目前仍不能得到很好的控制。长春新碱、铂类化合物、紫杉醇等化疗药物有神经毒性作用,用于肿瘤治疗时会产生神经痛症状,痛觉过敏和异常可持续数天或数周,甚至在停止治疗后仍会继续。在动物实验中应用这些化学物质亦可观察到神经病变,因此可用来研究神经毒性的作用、预防和治疗。1.1.1机械痛觉异常模型顺铂为目前临床最常用的抗癌药之一,主要治疗骨肉瘤、卵巢癌和肺癌等,诱导细胞凋亡可能是导致神经毒性的原因。该模型可产生机械痛觉异常和痛觉过敏,可用来测试实验性治疗减轻顺铂所致神经病变的效果。目前,有学者通过此模型的行为和电生理实验结果认为由顺铂导致的广动力范围(WDR)神经元自发放电明显高于一般的伤害性刺激所引发的放电。1.1.2神经症状的发生率紫杉醇是一种细胞毒类抗癌药物,可用来治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症。紫杉醇致神经病变的发生率为62%,最常见的表现为轻度麻木和感觉异常,严重神经症状的发生率为4%。已有多种大鼠和小鼠模型的报道,可检测到痛觉异常和热的痛觉过敏。目前,美国德州大学的学者通过对临床635例乳腺癌患者的比较跟踪调查证实了紫杉醇致周围神经病变的患者患有神经病理性疼痛的几率比未有周围神经病变者高出3倍。1.1.3微管蛋白等的化合物长春新碱主要用于治疗急性白血病、恶性淋细胞瘤、神经母细胞瘤和生殖细胞肿瘤等,其抗肿瘤作用靶点是微管,主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成,并产生神经毒性作用,使有丝分裂停止于中期。现有多种长春新碱模型的建立方法,但不同剂量的长春新碱会产生不同的痛觉过敏和痛觉异常。1.2骨转移性癌痛骨转移性癌痛是肿瘤相关疼痛中最常见的一种,骨转移也被认为是癌症引起疼痛最常见的原因之一。骨转移性癌可由乳腺、前列腺、卵巢和肺的恶性肿瘤转移而来。骨转移性癌痛患者通常描述为深部的疼痛,伴有烧灼样和刺穿样感觉。因而目前关于癌痛的实验研究大多集中于骨转移性癌痛。近年来出现了多种骨转移性癌痛的模型。1.2.1肺癌痛pid将1×105个NCTC2472纤维肉瘤细胞经膝关节切开术种植于同源C3H/HeJ小鼠股骨远端的骨髓腔内,并密封注射点。结果发现种植后(postimplantationday,PID)的第5天,出现癌症导致的股骨头破坏和破骨细胞产生,第14天内出现自发痛(防伤害的行为、自发性缩足)和神经化学标记改变。第21天,经X光片可观察到明显的骨质破坏,组织学切片显示破骨细胞数目增多和骨结构重建。行为上同时出现触诱发痛(Allodynia),并且痛行为与骨质破坏的程度成正相关,3~30mg/kg吗啡皮下注射可控制疼痛,而抗惊厥药加巴喷丁无效;进一步提示癌痛与典型的炎性或神经病理性疼痛不完全相同。该模型与人癌性骨痛有许多共同点。1.2.2建立小鼠下肢运动模型该模型在前人的基础上作了改进,与小鼠股骨骨癌痛模型相似,并运用了相同的细胞,注射位点为小鼠的跟骨。该模型各项指标出现时间早,如在种植后3天出现触诱发痛,6天出现骨溶解、自发痛(舔足)和诱发痛(机械痛觉异常),10天出现冷痛敏。该模型选取后脚掌部位更易于进行痛行为的测定、电生理学记录、解剖学和组织学观察、局部用药等,同时避免了膝关节切开术对小鼠下肢运动功能可能造成的影响。之后,该研究小组还运用了相同的方法建立了小鼠肱骨骨癌痛模型,各项指标与跟骨癌症痛模型类似。1.2.3动物的一般情况该模型是在同源SD大鼠的胫骨骨髓腔内注射3×103MRMT-1大鼠乳腺癌细胞,种植后10~14天X光片上显示胫骨骨质显著破坏,20天骨矿物含量和密度下降,组织学切片抗酒石酸酸性磷酸酶染色观察到活跃的成骨和破骨活动,破骨细胞数量增多。实验组与注射生理盐水和热灭活细胞的对照组相比,动物的一般情况包括体重增长和体表温度良好,但在种植后12~14天动物出现触诱发痛和痛觉过敏,1~3mg/kg吗啡皮下注射可控制疼痛行为。放射学和组织学检查未发现肿瘤向其它部位的扩散。与小鼠模型相比,此模型手术操作更为简便,测疼痛方法成熟,并且可视之为转移性骨癌痛模型。此癌症痛大鼠模型中存在镜像痛现象,并对伤害性刺激的反应增强。镜像痛现象很可能与神经病理性疼痛的镜像痛现象有共同点,但也应有许多不同点,其机制还需进一步探讨。2《精神》术后和成长环境对肿瘤痛的影响癌痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛,可以说它既具有炎症痛和神经病理性痛的特征,又是区别于炎症痛和神经病理性痛的另一种疼痛。肿瘤造成骨质破坏、反应性肌肉痉挛、局部和血液钙离子浓度升高及炎症介质释放等都可能参与癌症痛的产生。但在癌症发展并没有出现炎症和神经损伤的早期阶段,已经出现痛觉过敏、触诱发痛和自发痛,并且不伴有炎症和神经损伤所引起的信号因子的变化;另外,肿瘤的类型以及肿瘤生长引起神经压迫与损伤也与骨癌疼痛的机制有关,这些证据都表明了癌痛有其独特的机制。2.1外周血神经敏感性变化初级感觉神经元位于DRG,发出两类纤维,粗大的有髓Aβ纤维传导非伤害性刺激,纤细的有髓A和无髓的C纤维被认为是传入伤害性感受器,在持续的外周刺激下,DRG神经元可发生可塑性变化,同时可激活沉默伤害性感受器(silentnociceptor),外周神经敏感性增加,表现出痛阈降低和痛觉反应增强(痛觉过敏)和非伤害性刺激引发伤害性反应(触诱发痛)。敏化后,损伤区周围的阈下非伤害性刺激也成为伤害性刺激。而通过对动物模型的观察,肿瘤细胞释放的物质和肿瘤本身由于压迫等原因引起的初级传入神经损伤同时发生,导致了疼痛状态的出现。2.1.1atf3在癌痛模型小鼠血清中的表达肿瘤本身的直接作用包括局部压力增大,压迫邻近组织结构如支配骨和骨膜的感觉神经,并侵蚀破坏感觉神经末梢。支配骨膜的感觉神经是含降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的神经纤维或NGF200(nervegrowthfactor200)。CGRP感觉神经元形成一个C类纤维亚群,该亚群参与伤害性疼痛传导,并与突破痛的发生有关;而作为受损神经元的标志物,ATF3的表达在癌痛模型小鼠中可出现明显的上调。肿瘤细胞和相关的免疫细胞,包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞,能释放一系列的潜在的致痛因子,如前列腺素、内皮素、白细胞介素-1、白细胞介素-6、缓激肽、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)和转化生长因子-β(transforminggrowthfactorbeta,TGF-β)等,通过致敏外周伤害性感受器或直接激活初级传入神经元上的特异受体而发挥作用,导致癌痛的产生和维持。2.1.2raken信号途径联合激活破骨细胞在骨癌痛动物模型中,患侧破骨细胞大量增殖,并且分泌一些生物活性物质造成骨质破坏,同时邻近组织微环境呈酸性,H+激活初级感觉神经元上的酸敏感性离子通道(acidsensingionchannels,ASICs),从而引起痛觉过敏。破骨细胞及其前体细胞表面受体RANK(receptoractivatorofNF-κB)信号途径在此过程中起关键作用。RANK配体(receptoractivatorofNF-κBligand,RANK-L)、成骨细胞表达产物和集落刺激因子-1(colonystimulatingfactor-1,CSF-1)等联合激活了破骨细胞。有研究提示破骨细胞可能参与了骨癌痛过程。2.2星形胶质细胞癌痛有不同于炎症痛和神经病理性痛的中枢机制。肿瘤细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋,异常兴奋的神经元不断向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动,再经不同的上行传导束到达高级中枢。同时,异常的神经冲动导致背根神经节(DRG)内的胶质细胞等合成释放新的神经递质如ET21或对现存递质如兴奋性氨基酸(EAAs)、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等进行调制,这些神经化学改变可使脊髓对痛觉信息的应答增强,产生中枢敏化。在骨癌痛动物模型中,星形胶质细胞(Astrocyte)发生明显的改变,表现为病变同侧脊髓L3~L5节段,以L4节段最为显著,脊髓全层尤其是背角浅层、Ⅴ~Ⅵ层星形胶质细胞肥大(胞体增大和突起增多)及增生(数量增多),GFAP(glialfibrillaryacidicprotein)表达明显上调,且不伴有神经元缺失,以及在其后角深层神经元中出现前痛觉过敏肽强啡肽和c-fos蛋白表达的增加。星形胶质细胞可以分泌一系列的细胞因子和生长因子,改变神经元周围的神经化学环境,参与痛觉信号传递的调制。3肺癌痛的治疗已建立的动物模型使我们对癌症痛的机制有了更深入的认识。尽管癌症痛的复杂机制需要进一步研究,但更重要的是开发新的有针对性的治疗方案与更有效且毒副作用小的治疗药物以改善癌痛患者的生活质量。3.1现在常用的口服止痛药3.1.1阿片类药物的使用效果和对药物维持治疗的长期单次用药阿片类药物是对癌症痛的最有效治疗之一。对非类固醇类抗炎药、化疗、放疗、外科治疗和双膦酸盐类药物反应差的骨癌痛,均可用强效阿片类药物治疗。但阿片类药物的治剂量大,长期使用会产生嗜睡、便秘、耐受和成瘾等副作用。可以从两个方面优化阿片类的镇痛作用,一方面是在药物基因组学研究的基础上个体化用药使镇痛作用最佳而不良反应最小,另一方面是应用药效学和药代动力学表现最佳的阿片类药物。在持续的进行性的疼痛的治疗中应该注重前一方面,而在爆发痛和痛感觉异常的治疗中应更注重后一方面。很显然,快速起效、快速达到镇痛峰值并且血浆浓度快速下降的阿片类药物更适合于治疗爆发痛和痛感觉异常。3.1.2高效选择性cox-2抑制剂在骨癌痛动物模型中的应用环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂具有抗肿瘤和抗血管生成作用,在骨癌痛动物模型中,高选择性COX-2特异性抑制剂短期应用可缓解持续的进行性的疼痛和爆发痛,长期应用还可减少肿瘤组织和破骨细胞的破坏作用。3.1.3低至手术治疗高血压并发症双膦酸盐类药物最初用于治疗恶性肿瘤导致的高钙血症,后来研究结果表明其在降低癌症相关的骨并发症中也有效。此类药物可直接抑制破骨细胞活性并升高肿瘤骨局部微环境的pH值,从而避免酸敏感性离子通道的活化,对骨质重构有重要作用。因此,在镇痛药物和放射疗法不能有效治疗骨癌痛时可考虑应用双膦酸盐类药物。3.1.4opg的作诱导氧化作用OPG属可溶性TNF受体家族成员,可结合和封闭RANK-L。成骨细胞是RANK-L最主要的来源,正常情况下RANK-L与CSF-1结合,刺激了破骨细胞的生成和成熟破骨细胞的活化。OPG通过抑制RANK-L对破骨细胞的激活从而发挥抑制骨质破坏的作用。OPG在小鼠股骨癌症痛模型中应用,可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏,去除肿瘤部位的破骨细胞,减轻但不能完全消除疼痛行为和神经化学改变。3.1.5加巴喷丁的作用机制骨癌痛具有痛觉过敏和痛觉异常的成分,而谷氨酸和NMDA受体在其中起重要作用,因此谷氨酸释放剂和NMDA受体阻断剂被作为药物研究对象。目前已用于临床的药物如加巴喷丁,此药物可增加GABA介导通路的抑制性输入发挥中枢效应,阻断NMDA受体,以及阻断CNS的钙离子通道和抑制周围神经的传导,减少兴奋性氨基酸(谷氨酸)的释放。在动物实验中,加巴喷丁也可以逆转骨癌痛相关的脊髓背角的病理生理变化,并且缓解爆发痛。另外,临床上发现NMDA受体NR2B亚基特异性拮抗剂Ifenprodil对癌症痛也有很好的镇痛作用,且不会产生氯胺酮的副作用。3.2正在开发的镇痛药3.2.1内皮素-a受体阻断剂神经细胞及非神经细胞,包括肿瘤细胞都可以分泌ET-1。在肿瘤骨转移过程中ET-1大量出现,并且与骨癌痛有关。在骨癌痛中出现的痛觉过敏部分是由于ET-1选择性敏化和/或活化了含有ET-1受体(也称endothelin-Areceptor,ETAR)的初级传入伤害性感受器造成的,其拮抗剂可以阻断痛觉过敏。目前针对内皮素系统的药物如内皮素-A受体阻断剂阿曲生坦(Atrasentan),已在进行临床研究并对癌症的发病和进展有治疗作用。内皮素受体阻断剂可能为骨癌痛提供新型的治疗药物。3.2.2在免疫调活中的应用Alpha-v-beta3整合素介导细胞基质相互作用。Vitaxin是一种人源化的单克隆抗体,可以阻断人和兔的Alpha-v-beta3整合素的作用,该药正在进行治疗转移性黑素瘤和前列腺