5-羟色胺与痛觉调制

5-羟色胺与痛觉调制

5-羟色胺（5-羟色胺，5-ht）是从血清中分离出来的一种收缩血管药物。因此，它也被称为serotain，干预干预系统是干预的主要神经活性物质。有研究表明鞘内给予5-HT的镇痛作用不需内啡肽的介导,纳洛酮不能阻断5-HT镇痛,说明5-HT下行抑制系统可独立于阿片肽系统发挥镇痛效应,推测脑干下行抑制系统释放的5-HT也以类似的形式实现脊髓镇痛。上世纪50年代末,中国学者基于针灸可缓解疼痛的临床基础上,致力于针刺麻醉的研究。针刺麻醉虽取得良好的成果,但仍然存在着麻醉不全、术中操作不便等问题,从而对针刺麻醉的研究转到了对针刺镇痛机制的研究。多年来,我国学者们在针刺镇痛的神经生物学方面取得了丰硕的成果,尤其以韩济生院士为代表,对针灸镇痛与阿片肽系统的关系做了深入系统的研究。5-HT既作为具有镇痛作用的神经递质又作为具有致痛作用的炎症介质,在参与中枢和外周痛觉调制中发挥着重要作用。本文就近10年来对5-HT参与痛觉调制的研究以及针灸镇痛与5-HT系统的相关性研究进行简要综述。15血浆中游离的5-ht5-羟色胺在体内分布广泛,主要分布在胃肠道的肠嗜铬细胞中,其余一小部分分布在血小板和脑。血液中的5-HT几乎全部位于血小板致密体中,当血小板活化时释出,而正常时血浆中游离的5-HT很少。由于血液中5-HT不能通过血脑屏障,中枢和外周的5-HT系统可以看作两个独立的系统。中枢5-HT合成必须由5-HT神经元来完成,血中游离色氨酸为脑内5-HT的前体物质,因其可以穿透血脑屏障,并在5-HT神经元内经色氨酸羟化酶的作用形成5-羟色氨酸(5-HTP),后者又在5-羟色氨酸脱羧酶的进一步作用下生成5-HT,在囊泡内储存。5-HT主要在单胺氧化酶的作用下代谢为5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)进入血液随尿排出体外。25-ht和疼痛的配置2.1中缝侧角5-ht神经通路5-HT神经元在中枢神经系统分布较为广泛,主要集中在脑干的中缝核。其上行部分的神经元位于中缝核上部,向上投射至纹状体、丘脑、下丘脑、边缘前脑和大脑皮层的其他区域;下行部分神经元位于中缝核下部,其纤维下达脊髓胶质区、侧角和前角。尤其是从中缝核至脊髓后侧角的5-HT神经通路,系参与5-HT的下行镇痛系统的组成部分。5-HT是下行抑制系统参与镇痛作用的主要神经活性物质。脊髓背角浅层(Ⅰ层和Ⅱ层)是外周伤害性信息向中枢传递和中枢对外周伤害性信息进行调控的主要部位,已发现在脊髓背角存在多种5-HT受体,在脊髓鞘内注射5-HT可诱发良好的镇痛作用。诸多实验证实脑内刺激镇痛的有效部位可以从第三脑室尾端到导水管周围灰质(PAG)并一直延续到中缝大核(NRM)及其邻近的网状结构。此外,有研究发现在中枢神经系统内存在一个由脊髓-丘脑中央下核(Sm)-腹外侧眶皮层(VLO)-PAG-脊髓组成的痛觉调制负反馈环路,5-HT及其受体在Sm和VLO环节中参与该通路的镇痛作用。2.2梢5-ht的痛行为在外周5-HT系统中,5-HT是一种有很强烈致痛作用的外周致痛物质。当组织受损,血小板释放5-HT,在局部炎症关节中激活和敏化一些伤害性传入纤维,在外周疼痛的发生中发挥作用。有研究进一步显示外周初级感觉神经元末梢5-HT引起的痛行为反应主要是激活初级传入纤维上的5-HT3受体所致,但是这种疼痛是短暂的,应用ICS-205930消除5-HT3受体的作用后,5-HT诱导的痛反应仍然存在。外周5-HT2受体在各种疼痛中显得更为重要,并可以直接增强其他炎症介质(如PGE2、缓激肽)的效应,如注射5-HT和PGE2入大鼠足爪导致的疼痛可被非选择性5-HT2拮抗剂(如凯坦生)阻断。福尔马林诱导的疼痛第二相可被5-HT2A拮抗剂所阻断,而最初的反应可被5-HT3拮抗剂减弱。以上结果提示5-HT3受体在5-HT所引起的痛反应中仅仅起着一种启始作用,即仅仅激发神经元膜的瞬时去极化电位,而5-HT2受体则在外周伤害性信息的维持和调制过程中发挥更大的作用。3-ht3受体亚型对疼痛调制作用的影响目前5-HT受体已分为5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT4受体、5-HT5受体、5-HT6受体和5-HT7受体七大类型以及十余种亚型,除5-HT3受体是离子通道受体外,其余均是G蛋白耦联受体。由于实验中所用的受体拮抗剂特异性、用药剂量、给药途径以及研究的动物模型的不同,对于5-HT受体亚型在疼痛调制的作用还存在很大争议,许多实验研究结果是截然相反的。目前在伤害性信息传递的研究中主要集中在5-HT1、5-HT2和5-HT3受体的研究,其他5-HT受体则在疼痛中研究较少。3.15-ht1a受体5-HT1受体在脊髓背角浅层表达丰富,激活后能使K+通道开放、Ca2+通道关闭,从而产生感觉传递抑制。5-HT1A受体是否存在初级传入神经纤维目前还没有得到证实。5-HT1B受体和5-HT1D受体在整个脊髓背角均有表达,尤其是在背角浅层;初级传入纤维亚群中亦有表达。5-HT1C受体由于其在许多方面与5-HT2受体具有相同的特性,故被移至5-HT2受体家族。研究发现微量注射5-HT1A受体拮抗剂p-MPPI至丘脑中央下核(Sm)可易化甩尾反射,显著消弱Sm内5-HT诱导的抑制作用。Bardin等发现高效5-HT1A受体激动剂F13640可完全抑制福尔马林致炎性痛大鼠抬腿和舔足反应,并呈剂量依赖性;而且F13640对痛行为的抑制程度与其激活5-HT1A受体程度显著相关。许多学者都认为有效激活5-HT1A受体可作为一种新型中枢镇痛机制,用以缓解慢性伤害性和神经性疼痛。与以上结果相悖,有研究表明5-HT鞘内注射引发的抗伤害作用,可被5-HT1B受体拮抗剂喷布洛尔消弱,而不受5-HT1A受体拮抗剂WAY100635的影响。3.25-ht2a受体的单次注射Nishiyama实验观察到鞘内和腹腔注射5-HT2A受体拮抗剂沙格雷酯均能对福尔马林诱导的炎性痛发挥良好镇痛作用,该镇痛作用能被预注射5-HT2A受体激动剂所抑制,而对于热诱导的急性痛,腹腔注射才有效。Sm内微量注射5-HT产生的抗伤害作用可被5-HT2受体拮抗剂阻断。有研究发现应用5-HT2激动剂DOI无镇痛效应;5-HT2A受体拮抗剂凯坦生和5-HT2C受体拮抗剂美舒麦角分别减弱和翻转5-HT的抗伤害效应。由此可见,激活5-HT2受体既参与疼痛抑制,又参与疼痛易化。3.35-ht3受体5-HT3受体是所有5-HT受体中唯一的配基门控阳离子通道受体,存在于脊髓背角浅层和初级传入纤维中。不同分布部位5-HT3受体也在痛觉调制中发挥不同的作用。多项研究一致表明脊髓5-HT3受体活化可抑制伤害性反应出现,反之阻断其活化则会增强伤害性反应。在外周初级传入纤维中5-HT3受体则发挥与中枢相应受体相反的作用。4不同针灸治疗对5-ht和受体干预的影响4.1-ht受体王胜等采用电针治疗坐骨神经根压迫模型大鼠发现,电针治疗后大鼠脑内5-HT水平的变化呈抛物线形,造模后7d、14d脑内5-HT水平升高较快,至造模后28d,脑内5-HT水平下降并接近正常水平,而模型对照组大鼠则呈持续升高状态;各组间5-HIAA水平变化不显著,结果提示电针可以通过对脑5-HT的影响和良性调节作用,有效地参与镇痛及神经损伤的修复,促进神经功能的康复。腹腔注射5-HT释放剂芬氟拉明可显著增强电针镇痛效应,并进一步增加PAG内5-HT、5-HIAA含量,说明芬氟拉明加强电针镇痛与进一步激活5-HT能系统相关。以上实验结果说明电针镇痛与中枢内5-HT水平升高密切相关,并呈良性调节作用。5-HT受体种类繁多,哪一型受体在电针镇痛中起主导作用,研究者对此亦进行了全面研究。肖丹秦等研究发现,Sm内微注5-HT也可明显抑制大鼠TF反射,并被5-HT2受体拮抗剂噻庚啶所拮抗。Sm内微量注射噻庚啶(50ng)可轻度易化TF反射并有效地阻断强电针(5mA)兴奋细纤维产生的镇痛,而对弱电针(0.5mA)的镇痛效应却无明显影响,提示Sm内的5-HT及其受体亚型(5-HT2受体)可能参与强电针的镇痛效应并具有紧张性下行抑制性影响。有人运用胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型,研究电针对炎性疼痛的镇痛机制,发现足三里穴低频电针(2Hz)刺激30min能延长甩尾潜伏期,具有良好镇痛效应。该效应能被腹腔预注射螺噁群(5-HT1A受体拮抗剂)和奥坦西隆(3-HT3受体拮抗剂)所阻断,凯坦生(5-HT2受体拮抗剂)则无阻断效应。结果提示低频电针可缓解CIA大鼠炎性疼痛,其镇痛作用是通过5-HT1A受体和5-HT3受体介导,而非通过5-HT2受体。Kim等观察电针对神经痛大鼠抗冷敏异常疼痛作用,并结合鞘内注射各类5-HT受体拮抗剂的研究,发现低频电针(2Hz)显著缓解异常疼痛也是通过5-HT1A受体、5-HT3受体介导,而不是5-HT2受体。Chang等发现运用色氨酸羟化酶抑制剂减少5-HT的合成能消弱不同频率(2、10、100Hz)电针的抗伤害性感受效应;在受体特异性研究结果与上述研究颇为一致,提示5-HT1A受体和5-HT3受体部分介导电针镇痛效应,5-HT2受体可能在伤害性感受反应中起反作用。90年代,许伟等运用鞘内注射5-HT受体亚型特异性拮抗剂,观察大鼠脊髓不同5-HT受体在高频电针(100Hz)镇痛中的作用研究中,发现大鼠脊髓5-HT1A受体和5-HT2C受体参与介导高频电针镇痛,而5-HT3受体可能不起主要作用。因此,要深入了解5-HT受体亚型在痛觉调制中的作用,需要借助于特异性更高的5-HT受体亚型激动剂和拮抗剂的发现。4.2刺昆穴能提高大鼠痛阈和炎症局部变化陈瑾等实验研究发现中枢及外周5-HT和5-HIAA,不但参与了针刺镇痛的即时效应,而且参与了较为显著的后效应,实验结果显示针刺昆仑穴能提高佐剂性关节炎(AA)大鼠痛阈并能持续1h以上;提高大脑皮质5-HT和5-HIAA含量并能持续30min以上;提高脑干5-HT和5-HIAA含量并能持续30min以上;降低炎症局部5-HT和5-HIAA含量并能持续30min以上,提示针灸后效应期间,5-HT的合成和利用均加速。梁繁荣等在研究针刺镇痛后效应与AA大鼠炎症局部5-HT含量的关系时,也得到相类似的结果。4.3低频tens治疗Sluka等于3%角叉菜胶和白陶土混合物致炎的关节炎大鼠脊髓背角放置推挽灌流导管,观察到低频(4Hz)TENS在治疗期间和治疗后即可显著增高脊髓灌流液中5-HT的浓度,而在高频(100Hz)TENS治疗中则未出现改变,认为低频TENS促使脊髓5-HT释放通过激活5-HT受体而产生抗痛觉过敏效应。Radhakrishnan等也在同类模型大鼠实验中证实低频(4Hz)而非高频(100Hz)TENS诱发的抗痛觉过敏是通过活化脊髓5-HT2A受体和5-HT3受体实现的。经皮穴位电刺激(TEAS)是TENS与穴位结合的新型针灸疗法,并具良好镇痛效果,但是否通过5-HT系统发挥镇痛作用目前还未见相关报道。4.4“肾俞”、“足三里”对aa大鼠血清5-h局部阿是穴刺血治疗急性痛风性关节炎模型大鼠,能有效抑制外周疼痛介质5-HT的释放从而发挥镇痛作用。“肾俞”、“足三里”交替运用麦粒灸治疗,可明显清除AA大鼠炎症局部组织中5-HT,从而减轻局部炎症反应、水肿、疼痛等症状。此外,还有人运用穴位注射、小针刀等疗法均可以降低外周组织中的5-HT含量。5针刺镇痛与5-ht5-