镇痛药的研究进展

镇痛药的研究进展

疼痛是人类的共同愿望，但身体差异很大。这是对身体和心脏疾病的警告。由于疼痛常与自主神经活动、心理和情绪反应交织在一起,有极大的变异性,因此较其他感觉更难研究。以吗啡为代表的麻醉性镇痛药和以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药在解除患者痛苦方面发挥了巨大作用,但还有为数不少的疼痛不能得到有效的控制,同时这两类镇痛药的不良反应也不容忽视。随着神经科学的迅猛发展,疼痛与镇痛的研究也有了长足的进步,由此而引发了新一轮的镇痛新药的研究热潮。1阿片用量对髓内核型nk1受体内源性镇痛机制的影响原癌基因c-fos表达蛋白质位于细胞核内,是一类DNA结合蛋白质,可以调节一些与疼痛密切相关的基因表达。Baulmann等以c-fosmRNA表达确定伤害性刺激在脑内活化的区域,通过阻断脑内的速激肽(tachykinin)受体,特别是神经激肽(Neurokinin-1,NK1)受体,降低对疼痛的行为反应和缩小脑内疼痛诱导的c-fos活化区域的面积,因此速激肽受体阻滞剂能有效改善伤害性刺激对整个心血管系统和行为反应模式的影响。Szallasi等则利用原位杂交和Northern斑点分析研究树脂毒素(Resiniferatoxin,RTX)在mRNA水平对P物质及速激肽NK1受体的影响,发现其不能破坏含P物质的脊髓背根神经节神经元,也不能改变NK1受体的表达,但能抑制P物质的合成,因此其抑制P物质的合成可能是其发挥中枢性镇痛作用的一个主要机制。另外,Lupardus等在检测肽能神经末梢的σ受体对K+通道调节的研究中采用了膜片钳和图像分析技术,表明σ受体介导的信号转导过程只在膜内进行,与G蛋白活化和蛋白质磷酸化无关。Beiche等采用逆转录-多聚酶链式反应(RT-PCR)和Westernblot分析技术,考察外周性炎症模型动物脊髓对环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)2种形态的调节作用,发现在急、慢性外周性炎症中COX的同工酶COX-2而非COX-1在脊髓调节中起主要作用。此外,转基因动物的应用也日渐增多,转基因动物是指将特定的外源基因通过转基因技术整合到动物生殖细胞内,使该动物能表达外源基因性状,并将这些特性遗传给下一代。McLeod等在研究中发现,转基因动物脊髓后角的P物质或一些其他因子的上调与促进阿片介导的内源性镇痛机制有关,这是一个新的发现。由于此转基因动物的神经生长因子短暂的过度表达形成了脊髓后角异位的含P物质的初级传入纤维,这些纤维在神经生长因子水平恢复正常后仍持续存在,因此脊髓背角阿片镇痛的机制至少部分通过P物质相关机制调节。分子生物学的实验方法更多地应用于疼痛研究的各个领域,对新镇痛药的研制产生了积极的推动作用。2选择性cox-2抑制剂非甾体抗炎药(Non-steroidalanti-inflammatorydrug,NSAID)通过抑制COX,减少前列腺素的合成而发挥抗炎镇痛作用。前列腺素在很多部位是作为局部激素发挥作用的,不难理解这类药物除了解热、镇痛和抗炎作用外,还有很多不良反应。COX有2种同工酶,一种是构成酶(COX-1),另一种是诱导酶(COX-2),仅在机体受到内、外源性伤害性刺激后,诱导炎症和产生免疫细胞,在炎症中起主要作用。传统的抗炎药对2种酶都有抑制作用,是引起肝、肾、胃肠道以及血细胞功能障碍的重要原因之一,选择性COX-2抑制剂将避免这些不良反应。塞来昔布是第一个选择性抑制COX-2的NSAID,用于类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗,其上消化道并发症的发生率明显下降。因此开发选择性COX-2抑制剂是目前镇痛药研究的一个热点。另外Botting研究发现,对乙酰氨基酚是一个具有显著解热、镇痛作用而抗炎作用较弱的NSAID,可降低患者尿中的前列腺素水平,但并不减少血小板或胃黏膜中前列腺素的合成,由于其在体外是一个COX-1和COX-2的弱抑制剂,因此有可能存在1种未知形式的COX被抑制,也许是COX-3。不同组织来源的COX对乙酰氨基酚敏感性不同,这或许是存在2种以上的COX的证据。此外,以高浓度的NSAID诱导的COX-2的异变体表现出对乙酰氨基酚的高度敏感性,因此认为其有可能是编码COX-2的相同基因的另一个产物,但具有不同的分子特征。这些都可能掀起对COX-3的研究热潮。Atanassoff等报道,N型钙通道阻滞剂ziconotide硬膜外给药可产生镇痛作用,术后患者自控镇痛中吗啡平均用量减少和视觉模拟评分减低。中枢敏感化是指伤害性刺激不但引起疼痛,还能使中枢兴奋性提高,同样的刺激会引起更严重的疼痛,非伤害性刺激也有可能引起疼痛。对慢性疼痛的治疗重点应是降低中枢敏感化,因此开发针对中枢性致敏现象的药物是目前研究的方向,阻滞神经肽与阻滞兴奋性氨基酸的药物如氯胺酮等均有抑制或预防脊髓背角致敏的作用,目前研究较多的有以下几个方面。2.1缓激肽的生物活性哺乳动物速激肽(P物质,神经肽A,神经肽B)广泛分布在中枢和外周神经系统,发挥神经递质或神经调质的功能。它们参与了疼痛传导、神经性炎症、血管扩张等生物功能,这些作用都是由特殊的G蛋白偶联受体(NK1,NK2,NK3)所介导的,开发神经肽受体阻滞剂可在一些疼痛的临床治疗中发挥作用。Dionne等研究表明,P物质受体阻滞剂CP-99994可减轻急性术后疼痛,这进一步支持了P物质参与人类疼痛产生的假说,且在镇痛剂量下未产生不良反应。但Goldstein等认为,NK1受体阻滞剂lanepitant对骨关节炎无效,可能是因为NK1受体与P物质结合在骨关节炎性疼痛中不是最主要的方面,或者是其不能充分的通过血脑屏障而影响中枢性疼痛的感知。而缓激肽的生物活性是通过2种主要受体β1或β2所介导,2种受体的基因已被克隆,并证实属G蛋白偶联受体超家族。缓激肽对体内各组织产生不同作用,但它对痛觉感受神经的作用与疼痛和镇痛最为相关,对神经活动与感觉的2个主要作用均为β2受体介导。不言而喻,开发新镇痛剂就是以β2受体为靶位,以缓激肽的肽结构为基础,寻找选择性β2受体阻滞剂。2.2nmda受体阻滞剂“wind-up”是电刺激传入纤维引起的兴奋性脊髓神经元的频率依赖性增加,由电刺激传入性C纤维所激发,NMDA和速激肽NK1受体均可以产生,其他如钾通道、钙通道等也可能与之有关,但是不管其产生的机制如何,“windup”在外周伤害性刺激与C纤维的联系上起着把脊髓后角的伤害性信息放大的作用,因此“wind-up”在研究脊髓后角伤害性信息传递的过程中以及调节伤害性信息传递的药物的中枢性作用方面是一个非常重要的工具。NMDA受体阻滞剂AP-S,MK-801在脊髓可阻断持续性伤害性刺激引起的中枢敏感化和“wind-up”现象,有明显镇痛作用。目前已经知道C纤维和Aδ纤维与伤害性刺激有关,NMDA受体有多种亚型,其中NR2B受体亚型主要存在于C纤维和Aδ纤维,有望作为选择性较好的候选药。2.3小鼠口服抗菌药物的作用机制腺苷是一种抑制性神经调质,可以提高痛阈。腺苷激酶是腺苷的代谢酶,其被抑制可以增加细胞内腺苷的浓度,ABT-70214是一个新型口服有效的具有镇痛和抗炎作用的非核苷类腺苷激酶抑制剂,通过腺苷受体A1介导的突触传递抑制机制降低小鼠急性热伤害性反应。2.4更强的镇痛效应脑啡肽分解酶抑制剂通过抑制脑啡肽分解酶来调节脑啡肽含量,从而获得更强的镇痛效应。由于内源性脑啡肽释放的相位性,脑啡肽分解酶抑制剂可以避免外源性的阿片受体激动剂或阻滞剂对阿片受体无所不在的刺激所引起的主要不良反应(耐受和依赖),因此作为镇痛药,有望控制阿片成瘾。2.5基因编码的碳化CGRP存在于一些感觉神经纤维中,是强烈的脑血管扩张物质。动物实验证实,CGRP参与伤害性信息的传递,借助于改变钙离子通道及增加P物质释放增强突触传递的。现已发现2种基因编码的CGRP,即α-CGRP和β-CGRP。人类血管的内膜和中层已鉴定出特异的α-CGRP和β-CGRP受体。CGRP受体阻滞剂hCGRP(8-37)可辅助治疗疼痛和改善吗啡耐受。2.6治疗临床疼痛主要包括阿片类镇痛药与其他药物的合用,如阿片类镇痛药与选择性5脂氧酶抑制剂或适当低剂量的兴奋性阿片受体阻滞剂(如纳洛酮和纳曲酮)合用,可显著改善临床疼痛的治疗效果;与升高cAMP的制剂或NMDA受体阻滞剂合用可有效减弱吗啡的依赖/耐受现象。此外,近年来提出基于大麻受体及其内源性兴奋剂的新的神经调节系统,这可能是另外一个内源性的疼痛控制系统。大麻在动物实验和临床应用中均表现出镇痛作用,当前的研究结果表明,无论是外源性还是内源性的阿片都能提高大麻诱导的镇痛作用,因此同时能刺激活化阿片和大麻受体的药物可作为一种新镇痛药的研究方向。3蛋白水解酶治疗风湿性疾病的临床价值近年来,在疼痛的治疗方面也有了一些新的探索,如对风湿性疾病的治疗一直使用NSAID等药物。目前研究发现,蛋白水解酶除了众所周知的抗炎和消除水肿作用外,还有镇痛作用,此作用主要是基于对炎症的抑制和对伤害性感受器的直接影响,因此用蛋白水解酶治疗风湿性疾病为临床提供了新的选择。此外,一种含有药物的凝胶制剂的问世也给疼痛患者带来了福音,该制剂是一种含有卵凝脂有机凝胶的非离子型表面活性剂,能渗透黏膜和皮肤组织并携带活性药物到达治疗位点,但此新制剂的应用还需要进一步的临床研究。4反复给药对髓背根神经节的影响Ma等建立了一种新的培养脊髓背根神经节神经元模型,此模型利用反复给予吗啡所引起的神经肽的变化来揭示其细胞和分子机制,以及它们与阿片耐受的相关性。应用此模型研究发现,反复给予吗啡,不仅可选择性地增加培养脊髓背根神经节的CGRP和P物质样免疫反应,而且中年鼠对吗啡的敏感性强于青年鼠。而Gorbonosov等开发了一种评价药物镇痛作用的模型,其原理是由于吞咽导致的咽喉部疼痛会引起不同方位的反应,而这种反应可通过皮肤上电流强度的变化而被检测到,疼痛越厉害则反应越强。该方法通过检测皮肤对吞咽动作引起的电流强度的改变来评价扁桃腺切除术后2～3d的患者用药后的效应,目前已应用于benzofurocain镇痛作用的研究。5对小鼠的影响目前新的植物药主要来源于生物碱、萜烯和黄酮类化合物,也有从Phyllanthusurinaria提出的没食子酸乙酯,可以通过激活K+通道和通过G蛋白偶联的百日咳毒素敏感的机制而实现脊髓和脊髓以上的镇痛作用,在小鼠身上具有剂量依赖性。而epibatidine是一种从赤道蛙皮肤中提取的生物碱,能选择性兴奋N型乙酰胆碱受体,此研究可能发现新的非阿片类镇痛剂,促进我们对疼痛及其机制的新