附录1-原料申报资料内审要点

第页共10页附录1：原料申报资料内审要点原料申报资料内审要点S2.工艺研究1、收集原研药说明书、USP、BP/EP、JP、CP，并尽可能收集原研药标准，确定开发目标(原料与制剂均需要制定QTPP)，开发目标是否合理。2、是否为粗品精制制备原料药3、是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药4、Ⅰ类溶剂的使用是否是必须的5、原料合成工艺路线与原研药专利工艺是否一致（工艺路线的文献依据或理论依据），是否侵权，起始原料的选择是否符合相关技术要求（ⅰ原料药的合成应包括足够的化学反应步骤，以了解杂质的生成、去向和控制，一般不接受短的合成路线，ⅱ对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤不能放在起始原料中、对原料药质量有关键影响的步骤不能包含在起始原料的合成中，ⅲ未分离的中间体通常不作为起始原料，ⅳ起始原料的化学结构不能与原料药结构相似、起始原料的质量不能对原料药的质量产生大的风险，ⅴ起始原料应是商业可获得的，且非定制合成的，即应为非制药市场专用的商业化物料），外购起始原料，有没有根据起始原料生产商出具的制备工艺及工艺流程图对杂质进行全面的分析和控制，有没有明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制定合理的内控标准。6、关注起始原料内控标准杂质控制方法有没有进行规范验证，说明起始原料内控标准杂质限度与含量的制定依据。起始原料质量标准应包括已知杂质、未知杂质和总杂质的合理限度，必要时还应包括合成使用的溶剂、试剂和催化剂的限度。7、关注分析方法检测起始原料中杂质的能力、杂质及其衍生物在后续工艺步骤中的去向和能否得到有效的清除与控制、拟定的每个起始原料的质量标准是否有助于原料药质量控制。8、化学合成的原料药，原始记录中有没有提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。各步反应的工艺参数和所用溶剂有没有经过筛选、比较研究（包括研究方法、研究结果和研究结论）。关键步骤确定是否合理、工艺参数控制范围的制定是否合理、可控。9、各步反应是否统计收率，收率范围是否稳定。是否建立可靠的中间体标准，包括：项目（质控指标）、检测方法和限度。并进行必要的方法学验证。10、是否提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）11、是否进行了工艺研究，是否提供生产工艺的选择和优化过程12、是否提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。13、说明原研药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法14、是否提供了与原研药品的质量特性对比研究结果15、有关物质、杂质谱是否一致16、是否说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。17、工艺流程图：按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。18、工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。19、生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等20、按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。21、起始原料是否提供了重要起始物料的制备工艺是否制订了重要起始物料的内控标准22、生产工艺和过程控制是否提供了中试以上规模的生产工艺、包括反应物料的投料量、工艺参数和收率是否提供工艺路线的选择依据（实验依据和/或文献依据）是否提供了主要生产设备信息（型号、生产厂、关键技术参数等）23、关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数是否提供了关键工艺步骤和关键工艺参数确定依据是否制定了全部中间体的质量控制标准：包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料24、生产场所的地址是否具体到厂房/车间、生产线25、试制规模批量是否符合申报要求26、商业批量是否符合申报要求27、生产工艺规程28、工艺验证方案29、□无菌原料药工艺验证报告30、□其他原料药工艺验证报告/空白的批生产记录样稿31、申报生产的品种应同时提交关键临床试验批次和生物等效性试验批次的对应原料药的批生产记录。批生产记录中需明确生产厂房/车间和生产线。32、无菌保证条件□无菌生产工艺□其他33、无菌生产工艺验证资料34、车间TSB模拟灌装试验方案35、车间TSB模拟灌装试验报告36、除菌过滤器验证报告37、提供包材的检验报告38、包材相容性研究资料（针对所选用包材进行的支持性研究）39、包材相容性试验内容试验设计考察指标检测方法方法学验证样品制备方法试验结果对结果的分析40、提供全部相关附图、报告、合同（如药包材相容性委托研究合同、滤芯验证合同）等41、每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。S3.特性鉴定1、是否与对照品进行了结构确证对比研究2、是否对自制杂质对照品的结构进行了研究3、结构确证样品是否提供纯度数据4、精制工艺是否与产品工艺一致5、是否提供元素组成研究信息6、是否提供平面结构研究信息7、是否对立体构型进行了研究8、是否对晶型进行了研究9、是否对粒度进行了研究10、是否对溶解性进行了研究11、是否列明产品中可能含有的杂质及来源:有机杂质无机杂质残留溶剂重金属12、结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。14、以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。15、对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。16、对于已知杂质需提供制备、结构确证等资料。17、结合起始原料和本品的制备工艺，对可能存在的遗传毒性杂质进行的分析、研究和控制。S4.质量研究与质量标准1、已收载标准情况2、鉴别反应专属性研究：应能区分可能共存的物质或结构相似化合物。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。3、有关物质与杂质谱分析分析方法研究与验证标准中分析方法的来源与筛选、优化过程与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法对比分析方法学验证资料杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料有关物质方法学验证（HPLC法）4、系统适用性试验空白溶剂应无干扰各定位溶液主峰保留时间应与系统适用性溶液（混合对照品溶液、混标）中相应杂质峰及主成分峰的保留时间一致。配制6份相同浓度的杂质溶液（分离度溶液、系统适用性溶液），连续进样6针，所有杂质及主成分峰峰面积的RSD均应不大于2.0%，保留时间的RSD均应不大于1.0%，杂质及主成分峰的拖尾因子均应不大于2.0，最相邻杂质与主成分峰之间的分离度应不得小于2.0，各杂质峰之间的分离度应不得小于2.0，理论板数应符合质量标准的规定。5、专属性试验可向试样中加入一定量的杂质，考察各成分包括杂质之间能否得到分离。最相邻杂质与主成分峰之间的分离度应不得小于2.0，各降解杂质之间分离度均不得小于2.0。样品或其溶液经强光照射破坏、高温破坏、高湿破坏、酸破坏、碱破坏、氧化破坏试验。应进行未破坏、酸、碱破坏空白、氧化破坏空白比较。破坏程度在3%-15%之间（特别稳定的条件除外）峰纯度检查：（Agilent液相）主峰纯度因子应大于纯度阀值，或者（waters液相）纯度角均小于纯度阈值各强制降解条件下，物料平衡均应在95%-105%之间6、检测限药典规定：一般以信噪比为3：1或2：1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限（为确保能够检出，实际试验时，通常信噪比应不得小于3）。因未知杂质通常采用不加校正因子的主成分自身对照法，因此，除研究所有已知杂质的检测限外，也需要研究主成分的检测限。应标明检测限浓度相当于供试品浓度的百分比7、定量限药典规定：一般以信噪比为10：1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。因未知杂质通常采用不加校正因子的主成分自身对照法，因此，除研究所有已知杂质的定量限外，也需要研究主成分的定量限。定量限结果应符合准确度和精密度要求：配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液各杂质峰保留时间的RSD应不大于2.0%，峰面积的RSD应不大于5.0%。用含量相近的样品（测得量作为已知量），采用加样回收率验证定量限的准确度和精密度。定量限回收率限度参照准确度下，回收率的RSD建议应不大于10.0%。应标明定量限浓度相当于供试品浓度的百分比建议调整供试品的浓度，使定量限浓度不高于杂质限度浓度的1/3至1/2，以防止供试品浓度太低，不能有效地检测出样品中的杂质，或一旦检出，即有可能超标。8、准确度化学药杂质定量测定的准确度可向原料药中加入已知量杂质进行测定采用外标法测定各已知杂质的含量采用校正因子测定各已知杂质的含量在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）回收率试验通常设计3个不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价，对于化学药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1：1左右，建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1.2:1,1:1,0.8:1左右。也可参照中药化学成分测定方法的准确度可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。建议高、中、低浓度对照品加入浓度相当于杂质限度浓度的50%、100%、150%。应报告已知加入量的回收率，回收率可接受标准见下表，9个回收率数据的RSD应不大于10%。待测定成分含量回收率限度（%）100%98~10110%95~1021%92~1050.1%90~1080.01%85~11010ug/g(ppm)80~1151ug/g75~12010ug/kg(ppb)70~1259、线性范围可用同一对照品贮备液经精密稀释，或分别精密称取对照品，制备一系列对照品溶液的方法进行测定，制备6份（至少5份）不同浓度的对照品溶液。所有杂质及主成分自身对照的相关系数r应≥0.9995Y轴截距应在100%响应值的25%以内响应因子的相对标准偏差应不大于10%有关物质线性范围建议从定量限至杂质限度（主成分自身对照浓度）的200%。10、校正因子精密称取杂质对照品和主成分对照品，分别制备系列溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样后，进行线性回归，求得两条标准曲线，主成分斜率比杂质斜率即为相应杂质的校正因子。11、重复性配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液中各已知杂质、其他单杂、及总杂的含量的相对标准偏差均应不大于15%。12、中间精密度配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员在不同日期，使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12份供试液中各已知杂质、其他单杂、及总杂的含量的相对标准偏差应不大于20%。13、溶液的稳定性按照分析方法分别配制混合杂质对照品溶液、供试品溶液及对照溶液，平行测定2次，以其平均值作为基值，分别在5℃，25℃两种条件下，于不同时间点分别进样2针，并以其平均值与0小时结果相比，在峰面积变化率不超过2%的时间范围内，可认为溶液是稳定的。14、耐用性分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同品牌或不同批号的同类型色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。15、工艺来源杂质研究分析资料16、降解杂质研究分析资料17、与原研产品的杂质谱对比研究资料18、超鉴定限杂质的定性研究及限度控制19、标准中杂质的控制20、杂质限度与已有最严格标准的对比21、基因毒性杂质的研究与控制含量测定方法学验证（HPLC法）22、含量测定分析方法研究与验证标准中分析方法的来源与筛选优化过程与ICH成员国药典/中国药典标准方法对比分析方法学验证资料23、系统适用性试验空白溶剂应无干扰3批供试品溶液与1批对照品溶液主峰保留时间一致。配制6份相同浓度的供试品溶液，并配制6份相同浓度的分离度溶液（系统适用性溶液），连续进样6针，最相邻杂质及主成分峰峰面积的RSD均应不大于2.0%，最相邻杂质及主成分峰保留时间的RSD均应不大于1.0%，相邻杂质峰及主成分峰的拖尾因子均应不大于2.0，最相邻杂质峰与主成分峰达到基线分离，之间的分离度应不得小于2.0，主峰理论板数应符合质量标准的规定。24、专属性试验试样中加入杂质制备供试品溶液、未加杂质的供试品溶液，分别进样，比较测定结果。空白溶液应无干扰，最相邻杂质峰与主成分峰之间的分离度应不得小于2.0。峰纯度检查：（Agilent液相）主峰纯度因子应大于纯度阀值，或者（waters液相）纯度角均小于纯度阈值。25、准确度原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。26、线性范围可用同一对照品贮备液经精密稀释，或分别精密称取对照品，制备一系列对照品溶液的方法进行测定，制备6份（至少5份）不同浓度的对照品溶液。主成分峰的相关系数r应≥0.9995Y轴截距应在100%响应值的2%以内响应因子的相对标准偏差应不大于2.0%含量测定线性范围至少包括测定浓度的80%-120%。如果含量测定与杂质检查同时进行，用峰面积归一化法进行计算，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。27、重复性配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准偏差应不大于2.0%。28、中间精密度配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员在不同日期，使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12份含量数据的相对标准偏差应不大于2.0%。29、溶液的稳定性按照分析方法分别配制对照品溶液、供试品溶液，平行测定2次，以其峰面积平均值作为基值，分别在5℃，25℃两种条件下，于不同时间点分别进样2针，并以其平均值与0小时结果相比，在峰面积变化率不超过2%的时间范围内，可认为溶液是稳定的。30、耐用性分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、流速相对值变化±20％、以及采用三根不同品牌或不同批号的同类型色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。31、提供与原研药品质量对比研究结果32、粒径（粒度分布）测定方法的验证。注：不同的仪器，方法、原理及标准均可能不同，但均需要进行验证，验证内容至少包括：精密度试验、稳定性试验、耐用性（稳健性）试验，等。精密度试验：以试验时间和试验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。Dv10、Dv50、Dv90的相对标准偏差通常不得过5%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，方法具有良好的精密度。样本液稳定性试验：取本品粉碎后的微粒少量，加入到水中，搅拌并适当超声，使均匀分散。调整浓度，使满足测定要求。样本液配制后，于室温条件下保存120分钟，分别于0、5、10、20、30、60、120分钟时，取样检测样本液的粒度，考察样本的粒度分布随时间的变化。如样本液自配制后至120分钟，试验结果无明显变化，可表明样本液较稳定。测定池内加入样本液后的稳定性试验：将测定池加入样本液后的溶液于室温条件下保存60分钟，分别于0、5、10、20、30、60分钟时，检测粒度，考察其粒度分布随时间的变化。如测定池内加入样本液后至60分钟，试验结果无明显变化，可表明测定池内的溶液稳定性较好。耐用性（稳健性）试验：取本品粉碎后的微粒少量，加入到水中，搅拌并适当超声，使均匀分散。调整浓度，使满足测定要求。样本液配制后，测定池内加入的样本液量分别为9ml(样本液液面需要高过光源)、12ml、15ml（最大容量，样本液液面与池口平），分别测定粒度分布。当在9ml~15ml范围内，改变样本加入量，粒度分布结果一致。可表明该方法对样本液加入量具有较好的稳健性。33、手性药物结构式中是否含有手性碳原子，如有，是否按“手性药物质量控制研究技术指导原则”进行研究。如仿制氧氟沙星等消旋体，也需要验证比旋度是否为0，色谱条件应能够分离各种异构体，且各异构体峰的峰面积大致相当。如仿制埃索美拉唑钠等，应对异构体进行研究及控制，并在稳定性中也需要进行研究。立体异构体研究是否订入质量标准34、□β-内酰胺类抗生素聚合物是否进行了聚合物研究方法学研究与验证资料是否与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察35、残留溶剂溶剂使用情况：□使用了Ⅰ类溶剂□精制步骤使用了Ⅱ类溶剂□其它步骤使用了Ⅱ类溶剂□精制步骤使用了有机溶剂□使用了其它无类别溶剂分析方法学验证资料残留溶剂限度确定的依据仿制原料药合成工艺中未使用到的，药典同品种中收载的残留溶剂，内控标准也要加以控制。36、金属杂质金属使用情况：□1类金属□1A铂（Pt）、钯（Pd）□1B铱（Ir）、铑（Rh）、钌（Ru）、锇（Os）□1C钼（Mo）、镍（Ni）、铬（Cr）、钒（V）□2类金属□3类金属37、含量测定标准中分析方法的来源与筛选优化与ICH成员国药典/中国药典、进口药品同品种标准方法的对比分析方法学验证资料与已收载最严格标准的比较38、其他关键质量属性□试验项目提供了分析方法的来源与筛选优化过程分析方法学验证与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法的对比与已收载最严格标准的比较39、其他控制项目□无菌□细菌内毒素□微生物限度□其他方法学验证资料40、质量标准是否提供与已收载最严格标准的对比41、标准物质□中检院对照品□国外法定对照品□试剂公司商品公司名称□自行或委托制备S5.稳定性研究1、影响因素试验2、是否裸样：3、高温试验4、高湿度试验5、强光照射试验6、考察时间加速试验与长期试验7、是否市售包装8、批次：批，批量：，，9、加速试验条件□40℃±2℃/RH75%±5%□其他℃RH%稳定性考察时间不低于6月10、中间条件试验(30℃±2℃/RH65%±5%)11、长期试验条件□25℃±2℃/RH60%±5%□其他℃/RH%稳定性考察时间不低于12月12、是否缺乏重要质量考察指标13、长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化14、长期试验是否出现超鉴定限杂质15、是否采用2-3批原研药对比进行加速试验16、是否采用2-3批原研药对比进行长期试验17、自制药品质量是否不低于原研药18、临床研究批样品所对应的原料药应进行长期稳定性考察19、临床研究批样品所对应的原料药应进行加速试验20、稳定性考察时间逻辑性是否符合要求21、稳定性考察是否存在异常数据22、提供有关物质全部图谱23、提供含量测定相关图谱S6.其他1、研究数据及图谱真实性2、包材依据是否提供3、储藏条件是否与原研品一致4、色谱图谱是否存在挑选图谱、数据现象5、有效位数是否合理，前后是否统一，如有关物质统一保留至小数点后两位，即0.01%，如根据有效数字修约规则，未达到0.01%的，又要区别于未检出的情况，目前建议保留位数可适当增加，如0.004%。含量测定统一保留至小数点后一位。如99.9%，100.1%。6、用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用（waters或Agilen）色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injectiontime）精确到秒，对于软件本身使用“acquiredtime”“作样时间”“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。

色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数及其他系统适用性要求的参数等。申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。7、HPLC、GC图谱输入信息是否规范、齐全示例1：兰索拉唑有关物质检测方法筛选研究，方法来源USP35，流动相：梯度洗脱，流速0.8ml/min，柱温：30℃，混合对照品溶液，采用的Agilent1260高效液相色谱仪（药物研究院编号19#，厂家编号DEACA00839），VP-ODS色谱柱，编号：3112876，操作者张三，则输入：SampleInfo:operator:zha