双相情感障碍药物治疗的研究进展

双相情感障碍药物治疗的研究进展

在核电站精神障碍中，两类主要疾病是精神分裂症和心境障碍。心境障碍也称情感障碍,双相情感障碍是心境障碍中的一种。西方10国跨国流行病学调查研究显示,双相情感障碍的终生患病率为0.3%～1.5%。美国流行病学责任区(ECA)研究报道,其终生患病率为1.3%。而晚近美国Hirschfeld等(2002)的调查结果显示,双相情感障碍的总患病率为3.7%,几乎是以前报道的3倍。此外,双相情感障碍还是一种明显的致残性疾病。据世界卫生组织(WHO)的资料,在伤残调整生命年(DALY)的前10位残疾中,双相情感障碍排于精神分裂症之前,居第6位(其中精神障碍所占位次为:①单相抑郁;⑥双相情感障碍;⑨精神分裂症;⑩强迫障碍)。我国心境障碍的患病率远低于欧美国家,在1982年和1992年的两次流行病学调查中,心境障碍总的终生患病率分别为0.076%和0.083%。这里可能存在诊断和流行病学调查标准及方法问题。临床中,无论心境障碍或者双相情感障碍都是较常见的。尽管双相情感障碍是一种常见和严重的疾病,但如果能及时积极治疗,其预后还是相当好的。因而,要加深对双相情感障碍的临床认识,重视对双相情感障碍的合理治疗。从一般资料看,表现为第一、两根据我国精神障碍分类与诊断标准2001年第三版(CCMD-3),心境障碍可分为双相情感障碍、躁狂发作和抑郁发作等临床类型,通常称为双相和单相情感障碍。双相情感障碍旧称躁狂抑郁症,具有躁狂和抑郁不同相的发作和交替发作的特点,临床又可分为若干亚型,包括①双相Ⅰ型,为躁狂和抑郁反复交替发作;②双相Ⅱ型,以抑郁发作为主伴轻度躁狂发作;③双相混合型,可同时呈现躁狂和抑郁症状,也可在一段时期内快速交替出现;④快速循环型(rapidcycling,RC),指1年中有4次或更频繁的躁狂抑郁发作。而单相情感障碍一般指仅有抑郁发作,由于单相躁狂极为少见,故临床上躁狂发作应视为双相情感障碍。心境障碍为一种周期性发作性疾病,多有反复发作的倾向。如果是单相情感障碍,临床治疗相对较为简单,只要认准其靶症状,如抑郁或躁狂,给予相应的药物控制即可。问题在于双相情感障碍本身就存在着躁狂和抑郁交替发作的倾向,而某些药物治疗更可促使其情感向相反方向转相,因此治疗就变得较为复杂。心态稳定剂心境障碍的治疗,就临床症状而言,可分为抗抑郁和抗躁狂2大类。但对于双相情感障碍,未必能随意应用这2类药物,须防止发生情感的转相。在典型抗躁狂药物锂盐以及许多抗惊厥药物、抗精神病药物、苯二氮?类(BDZ)药物和个别钙拮抗剂中,某些药物不仅能控制兴奋躁狂症状,而且具有反常心境情绪的稳定调节作用,称为心境稳定剂(moodstabilizers)。心境稳定剂是指一类可用于治疗双相情感障碍,或其他心境障碍的特殊药物,它能治疗和(或)防止躁狂或抑郁发作,而不会引起或加剧其症状,特别对防止单相或双相情感障碍的复发有效。根据2000年美国专家共识指南(ExpertConsensusGuidelineSeries,2000),心境稳定剂应具备如下效应:▲有效治疗急性躁狂和(或)抑郁,并能预防随后的躁狂或抑郁发作。▲不使心境状态或急性发作恶化。▲不增加可能的情感转换或循环变化。急性躁狂发作目前认为符合心境稳定剂标准的药物,主要有锂盐、丙戊酸盐、卡马西平、某些新型抗惊厥药物以及非典型抗精神病药物。>>>传统心境稳定剂锂盐,临床常用其碳酸锂制剂,是一种使用最早的抗躁狂药物,也被认为是一种典型的心境稳定剂。无论在治疗急性躁狂发作、双相抑郁及防止双相情感障碍的复发方面,均有显著疗效。早年报道,锂盐对控制急性躁狂和双相抑郁的有效率分别为70%～80%和79%。但后来研究发现,有42%～64%的双相情感障碍患者对锂盐治疗不能耐受或疗效不理想。有些亚型对锂盐的反应不佳,包括双相混合型、快速循环型等,而发作频繁者,疗效也较差。使用锂盐进行长期维持治疗,可有效预防双相情感障碍的复发。双相情感障碍患者接受锂盐维持治疗,至少在减少发作频率或减轻症状强度的某一个方面显示有效者约为70%—80%。锂盐的防止复发作用具有剂量依赖性,有报道指出,当血锂浓度在0.8～1.0mmol/L时,其防止复发作用比低剂量时更强,但较高剂量不良反应会相应增加。锂盐可引起许多不良反应。急性期治疗,常导致胃肠道反应(如厌食、恶心、呕吐等),或出现锂中毒;长期治疗可出现胃肠道反应、肾功能不全(多尿、尿崩症样综合征)和甲状腺功能减退,患者屡因不能耐受而停药。锂盐维持治疗患者突然停药可发生“反跳”,导致急性躁狂发作。meta分析发现,其复发危险性为不停药者的28倍,故停用锂盐应在几个月内逐渐减量。●丙戊酸盐文献报道,丙戊酸及其钠盐治疗急性躁狂发作和预防双相情感障碍复发均很有效,但丙戊酸盐对双相抑郁的治疗效果稍逊。在欧美国家,丙戊酸盐是治疗癫痫、癫痫性精神障碍的一线药物,也是抗躁狂发作的一线药物。多项临床比较研究发现,丙戊酸盐控制急性躁狂发作的疗效可与锂盐媲美;对双相混合发作和快速循环型的疗效甚至优于锂盐。早前的开放性研究证明,丙戊酸盐有防止双相情感障碍复发的作用,甚至对锂盐预防失败的病例也有效。晚近一项丙戊酸盐、锂盐和安慰剂双盲对照研究发现,丙戊酸盐组的脱落病例数最少,其预防复发效果优于锂盐。丙戊酸盐耐受性较好,药物不良反应明显少于锂盐。但应重视其对肝脏的不良影响,已有多起用于儿童抗癫痫治疗出现肝坏死的报道。此外,该药可能有致畸作用,孕妇慎用。●卡马西平卡马西平有明确的抗躁狂作用,但治疗双相抑郁及预防双相情感障碍复发的作用均较差,不用作一线治疗。早期文献的结论是,卡马西平控制躁狂发作的疗效可与锂盐和抗精神病药物相比拟,平均有效率在60%左右。卡马西平对锂盐治疗无效或不能耐受的病例往往有效,是一种锂盐替换药物,对双相混合型和快速循环型患者的疗效可能优于锂盐。卡马西平的不良反应较锂盐为少,然而有些不良反应必须予以注意:皮肤过敏反应尽管少见,但可发生严重的剥脱性皮炎;骨髓抑制也属罕见,但治疗期间应定期监测血象。>>>新型抗惊厥药物抗惊厥药物也称抗癫痫药物,当前癫痫治疗中的一线药物大多具有心境稳定作用。其中,丙戊酸盐和卡马西平,自上世纪70年代开始应用以来已有30余年的临床经验;而有些新型抗惊厥药物,如拉莫三嗪、托吡酯等,尽管问世不久,但已有临床研究证实其具有心境稳定作用●奥卡西平奥卡西平为卡马西平的衍生物,在欧洲已广泛应用,晚近也获美国批准上市。其抗躁狂作用类似于卡马西平,一项研究显示,奥卡西平预防双相情感障碍复发的效果与锂盐相似,目前尚无治疗双相抑郁的研究报道。奥卡西平的不良反应明显少于卡马西平,且起效比锂盐快。●拉莫三嗪(lamotrigine)拉莫三嗪对双相情感障碍的抑郁和躁狂相都有疗效,其治疗双相抑郁的有效性已得到证实,一项大样本安慰剂对照研究显示,拉莫三嗪治疗3周,疗效优于安慰剂,治疗7周达到50%以上减分率的患者比例明显高于安慰剂,并未见促发躁狂的病例。在美国,拉莫三嗪已被推荐为治疗双相抑郁的一线药物。通常不推荐拉莫三嗪作为治疗急性躁狂的一线药物,但是,近年来已有研究证明,拉莫三嗪控制急性躁狂发作,疗效与锂盐相当。晚近,一项双盲防复发研究提示,应用拉莫三嗪维持治疗的快速循环型病例6个月内无复发者占41%,与对照组的26%有显著差异;有学者认为,拉莫三嗪预防抑郁复发的疗效优于预防躁狂复发。拉莫三嗪不良反应一般较少,偶可引起皮疹。若干开放性研究提示,托吡酯具有心境稳定作用。托吡酯能缓解精神病患者的兴奋冲动行为,而其抗躁狂作用也为一些研究所证明。最近一项双盲研究发现,较大剂量的托吡酯治疗急性躁狂更为有效。托吡酯治疗双相抑郁的疗效尚未确定。一项在原先心境稳定剂基础上加用托吡酯与抗抑郁药物安非他酮的对照研究发现,两组有效率相当,且均未诱发躁狂。托吡酯不良反应较少,但某些接受治疗的患者体重减轻较明显。●其他抗惊厥药物到目前为止,其他新型抗惊厥药物,尚不能作为心境稳定剂,如加巴喷丁(gabapentin),对急性躁狂发作的疗效尚未明确,肯定和否定两种结果都有,目前尚不推荐用于躁狂治疗。此外,噻加宾(tiagabine)和唑尼沙胺(zonisamide)均仅有针对个别患者治疗躁狂有效的报道。>>>非典型抗精神病药物抗精神病药物历来是治疗躁狂发作的主要选择之一,此类药物快速控制急性躁狂兴奋症状的效果毋庸置疑。然而,传统的抗精神病药物,如氯丙嗪和氟哌啶醇,在治疗双相躁狂发作时存在2个问题:其一是常可引起情感的转相,即诱发抑郁;其二是可产生较多的不良反应,特别是锥体外系不良反应(EPS),包括急性EPS和迟发性运动障碍(TD)。多年来的临床研究和实践应用证实,新型非典型抗精神病药物可避免上述2个问题,已在心境稳定剂中占据重要一席,是目前急性躁狂、双相抑郁和双相情感障碍维持治疗的关键药物。●氯氮平(clozapine)氯氮平是首个开发上市的非典型抗精神病药物,其药理性质不同于传统抗精神病药物,但也与后来的非典型抗精神病药物有所区别。鉴于氯氮平可成功地治疗难治性精神分裂症,因而也试用于难治性双相情感障碍患者。早前有2项单用氯氮平治疗难治性双相情感障碍的开放性研究,结果显示,氯氮平可明显改善双相急性躁狂和分裂-情感性障碍的躁狂相症状。另有一项为期3周的开放性研究,比较了锂盐加氯氮平和锂盐加氯丙嗪的疗效。结果显示,2组均能有效控制急性躁狂,但氯氮平组疗效更好。至今尚无氯氮平治疗急性躁狂的双盲对照研究。氯氮平作为心境稳定剂,其抗躁狂作用强于其抗抑郁作用。氯氮平的不良反应众多,包括骨髓抑制,其可引起白细胞减少,甚至严重的粒细胞缺乏症,故而氯氮平不作为一线药物,但可用于一线药物治疗无效的难治性病例。●奥氮平(olanzapine)在非典型抗精神病药物中,奥氮平用作抗躁狂和心境稳定剂的研究较多,近年来,有关的大样本双盲研究报道已不少于7篇。多项研究显示,奥氮平是一种安全有效的急性躁狂治疗药物,其对双相抑郁也有效。近年来,Tohen等进行了多项有关奥氮平治疗急性躁狂的大样本对照研究,证实奥氮平能有效控制急性躁狂症状,其效果等于或优于丙戊酸盐及氟哌啶醇。药物联合治疗研究提示,奥氮平与某种传统心境稳定剂(如锂盐或丙戊酸盐)联用,临床疗效较后者单用更佳。奥氮平对双相抑郁也有相当疗效。Tohen等进行的一项纳入733例双相抑郁患者的治疗研究,患者分别接受奥氮平单药治疗、奥氮平加氟西汀治疗和安慰剂。结果显示,奥氮平、奥氮平加氟西汀2组的效果优于安慰剂,有统计学显著差异;而奥氮平加氟西汀的疗效则优于奥氮平单用。此外,有些临床观察报道提示,对单相或双相抑郁加用奥氮平辅助治疗,可增加抗抑郁药物的疗效。个别报道提示,奥氮平也可用于双相情感障碍的维持治疗,但迄今尚未见有关双盲研究报道。奥氮平是一种安全、耐受性较好的药物。常见不良反应为嗜睡、口干和体重增加。●利培酮(risperidone)近年来,利培酮用于除精神分裂症以外精神障碍的研究已不少,用作心境稳定剂的文献也较多。已有许多研究证明,利培酮治疗双相躁狂效果良好;有研究提出,利培酮在双相情感障碍维持治疗和双相抑郁治疗中也有作用。治疗急性躁狂,利培酮的疗效与氟哌啶醇或锂盐相似。有2项大样本双盲安慰剂对照研究证实,单用利培酮治疗双相躁狂的效果明显优于安慰剂。其中一项研究显示,自治疗第3天开始直至3周研究结束,利培酮组患者的量表减分均大于安慰剂组,差异显著。另有2项大样本的研究报道,当利培酮与传统心境稳定剂联用时,其效果等同于氟哌啶醇加传统心境稳定剂,且优于传统心境稳定剂单用,同时见效更快。利培酮治疗抑郁症有效。对SSRI类抗抑郁药物治疗无效的抑郁患者,加用小剂量利培酮后可见增效作用。一项双盲研究比较了利培酮、帕罗西汀两药单用以及联用对双相抑郁的作用。结果显示,两药联用组的疗效最好,而两药单用组疗效相仿。一项多中心开放性研究共纳入541例双相情感障碍或分裂-情感障碍的双相型患者,分别为躁狂、轻躁狂、混合型或抑郁发作,应用利培酮加传统心境稳定剂治疗6个月,结果显示,患者病情明显改善,提示利培酮可用于预防躁狂和抑郁发作的维持治疗。利培酮为一种安全且耐受性较好的药物,其不良反应可见催乳素增高和体重增加,少数患者可出现锥体外系不良反应。●喹硫平(quetiapine)作为一种非典型抗精神病药物,喹硫平已广泛应用于临床。初步研究提示,喹硫平对双相情感障碍也有效。有数项研究证实,当喹硫平与锂盐或丙戊酸盐联用治疗急性躁狂发作时,其效果优于锂盐或丙戊酸盐单用。若干开放性研究和临床观察发现,喹硫平单用或联用对双相Ⅱ型和快速循环型患者有效。喹硫平常见的不良反应有镇静、嗜睡、乏力、口干、头痛以及体位性低血压,较少见EPS、催乳素增高和性功能障碍等,长期应用也不致体重明显增加,故而喹硫平可能是治疗急性躁狂发作的一种耐受性较好的药物,但尚需更多的研究来评估它在双相抑郁和双相情感障碍维持治疗中的作用。●齐拉西酮(ziprasidone)和阿立哌唑(aripiprazole)齐拉西酮和阿立哌唑问世较晚,临床疗效和安全性资料显示,它们均为精神分裂症的一线药物。近年来,已有几项双盲对照研究显示,两药治疗急性躁狂发作疗效均明显优于安慰剂。最近,一项大样本双盲比较研究中,347例急性躁狂患者应用阿立哌唑和氟哌啶醇治疗。结果显示,治疗3周时,阿立哌唑的疗效与氟哌啶醇相似;而到12周时,阿立哌唑疗效优于氟哌啶醇,后者病例脱落数更多。对双相情感障碍者的作用抗抑郁药物均不归入心境稳定剂。抗抑郁药物对单相抑郁有明确疗效,但由于其具有“转躁”的倾向,故而在双相抑郁治疗中的作用尚有争议。然而,当中重度双相抑郁患者,使用抗抑郁作用相对较弱的锂盐或其他传统心境稳定剂疗效不理想时,勿庸置疑,应选用一种高效的抗抑郁药物治疗。双相抑郁患者有较高的自杀危险性,因此需要快速有效地缓解抑郁症状。抗抑郁药物中,三环类(TCA)有较高的转躁作用,并在部分病例可导致快速循环发作,曾有报道,51例锂盐难治性双相情感障碍者中,35%有过一次以上的快速循环发作,可能与应用三环或四环类抗抑郁药物有关;单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的不良反应较多而使其临床应用受到限制,事实上,该类药物也可转躁和促使快速循环发作;选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)使用方便,不良反应较少,转躁作用相对较低,因而可以选用;而另一种抗抑郁药物安非他酮,较少引起体重增加和性功能障碍,转躁作用也弱,是一种理想的替换药物;其它新型抗抑郁药物用于双相情感障碍的资料还有限,难作评估。为了防止双相抑郁在治疗中转躁,通常采用抗抑郁药物与一种心境稳定剂联合治疗。美国精神病学会(APA)用药指南推荐,抗抑郁药物与一种心境稳定剂联用为严重抑郁患者的二线治疗方案;而反映欧洲观点的世界生物精神病学会联合会(WFSBP)指南的意见是:所有抑郁患者,不仅是重症双相抑郁,联合治疗均应作为一线治疗方案。晚近,有些资料提示,对难治性抑郁,一种SSRI与一种非典型抗精神病药物联用比单药治疗更有效。如果是快速循环型患者,则应避免给予抗抑郁药物。以药物维持治疗双相情感障碍的治疗,不能拘泥于某几种药物,应视不同亚型和临床情况制定用药方案。治疗旨在尽快控制症状,防止意外,同时,不诱发情感转相,不造成快速循环,尽可能减少不良反应,增加服药依从性,避免发生治疗相关的并发症。有关双相情感障碍的治疗,有数种临床指南,如APA(2002),WFSBP(2002)的临床指南,内容大同小异。以下药物治疗主要依据APA指南(2002修订)推荐的双相情感障碍治疗原则。有关研究资料分级见表1。>>>躁狂/混合性发作对于轻症躁狂病例,锂盐、丙戊酸盐或一种非典型抗精神病药物,均可作为一线治疗药物;而卡马西平和奥卡西平可作为换药的选择。对于重症躁狂或混合性发作的病例,推荐应用一种传统心境稳定剂(锂盐或丙戊酸盐)加一种非典型抗精神病药物,待病情得到控制后,可选用一种药物维持治疗。BDZ可用作严重躁狂或激动病例的短期辅助治疗。伴有精神病性症状的躁狂或混合发作者,可首选抗精神病药物。氯氮平和电抽搐治疗(ECT)可能对难治性病例有效ECT也适用于双相混合性发作。>>>双相抑郁发作锂盐或拉莫三嗪是双相抑郁发作时的一线治疗药物。严重双相抑郁,且锂盐治疗