儿科超说明书用药现状、危害与规范

儿科超说明书用药现状、危害与规范

药物声明由药物制造商提供。经国家药物监督管理部门批准，包括重要的科学数据、结论和信息，以指导安全，合理使用药物。超说明书用药(Off-labeluse)指在药品的使用过程中,其适应证、给药方法或剂量超出药品说明书规定的用法。临床实践中常出现超出药品说明书适应证、用法用量,甚至禁忌证等规定使用药物的现象,即超说明书用药。在药物临床试验过程中,基于医学伦理学方面的考虑,试验对象大多数是成年人,儿童很少参与临床试验,因此,儿童用药信息相对匮乏是导致儿科超说明书用药的重要原因之一。本文综述了儿科超说明书用药的现状、原因与危害,并探讨了规范超说明书用药的一些注意事项。1超说明书用药在儿科的临床药物治疗中,超说明书用药非常普遍,主要表现在适应证、剂量、年龄、药品种类、禁忌证、给药方式、给药频次等方面。GazarianM等报道儿科住院患者中超说明书用药率高达50%~90%。StaffordRS等对160种常用药品的调查中有21%的处方存在超说明书用药情况,而且73%几乎没有科学依据,其中比例最高的是抗惊厥药物(74%),其次是抗精神病药物(60%)和抗生素(41%)。ConroyS等对欧洲5个国家儿科病房的调查发现,46%的处方中存在超说明书适应证用药。ShahSS等对美国31所儿童医院的355409例出院患儿调查发现,78.7%的患儿至少有1种药品是超说明书使用的。王海滢等对885份儿科门诊处方调查发现,处方数前20位的病种中,感染性疾病超说明书用药比例最高,占50.0%,其次是呼吸系统疾病、发热待查等。处方数前20位的药品中,布地奈德超说明书用药处方比例最高,占73.3%。在所抽取处方中,超说明书用药处方共201张(22.7%),包括2岁以下幼儿应用治疗上呼吸道感染、咳嗽类疾病的非处方药和口服及静脉用阿奇霉素,吸入性糖皮质激素和解热镇痛药处方剂量超说明书,制霉菌素口服剂型外用治疗小儿鹅口疮等。曾雪花等对2010年1月至2010年3月儿科出院的全部病历1112份用药医嘱进行分析发现,超说明书用药的病历有507份,发生率为45.59%,且在低龄儿童中多见,主要为年龄和给药方式超范围,药物种类主要为祛痰药(26.98%)和抗菌药物(10.34%)。张伶俐等共抽取2400张处方,其中超说明书用药处方1398张,占58.25%;超说明书用药记录1923条,占31.90%。超说明书用药类型中居前三位的是:给药剂量(45.98%)、给药频次(21.17%)及年龄(18.19%)。各年龄段处方超说明书用药发生率居前三位的是学龄期(61.56%)、学龄前(60.77%)和婴幼儿(57.66%)。各类药物超说明书用药发生率居前五位的分别是抗变态反应药(49.45%)、消化系统用药(49.32%)、外用药(41.49%)、中成药(34.60%)和神经系统用药(33.7%)。2儿科药物的理由2.1治疗类嘴唇疾病对于在已有药物中发展新的用途来说,超说明书用药拓展了药物的使用范围,在某种程度上促进了临床药物治疗学的发展。如甲氨蝶呤、阿司匹林、米索前列醇、喹诺酮类等。1988年第42版《美国药典》中,甲氨蝶呤只有恶性肿瘤和银屑病两种适应证,后来临床发现它还可治疗类风湿性关节炎,并于1991年将其添加入第45版《美国药典》。阿司匹林是经典的解热镇痛药,1998年,FDA扩大其适应证,用于治疗急性心肌梗死和预防脑卒中。2.2存在的缺陷随着医药行业的迅猛发展,药品说明书更新滞后,其本身存在不可避免的缺陷。药品上市前研究的病例数少、时间短、试验对象年龄控制严格和目的单一,使药品安全信息和适应证不完整。2.3药品说明书与药品说明书严重不符2007年5月1日起施行的《处方管理办法》第四章第十四条明确规定:医师应当根据医疗、预防、保健需要,按照诊疗规范和药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。然而,有些药品生产企业的宣传资料与药品说明书严重不符,如擅自扩大适应证、增加给药途径和用法用量等,从而误导临床医生的用药行为。当患者发现说明书适应证与自已的病情不符,或者用法用量与说明书不一致时,就会产生疑问,甚至引发医患纠纷。2.4超过说明书用药成本不同药品厂家生产同一药物,由于剂型、规格不同,可能导致适应证与用法上的差异。复方制剂的大量出现,为临床药物治疗提供了更多的选择,同时也增加了药物选择的难度。药品供应不同地区的价格差异及患者的依从性均可影响用药方案决策,造成超说明书用药情况。2003美国Tufts药物开发调查中心估算新药注册上市的平均成本高达8.97亿美元,并需要7~15年的时间。只有当新适应证能带来药品销售利润时,厂家才会申请临床试验以获得注册许可,因此限制了临床治疗药物新适应证的拓展,间接导致超说明书用药。3缺乏药品的使用资料从循证药学的角度来看,任何药物都必须经过临床试验才能用于临床治疗。但是,基于医学伦理学方面的考虑,无行为能力的脆弱人群(如儿童)原则上不作为临床药物试验的对象,因此,绝大多数新药上市时,都缺乏儿童用药的相关资料。由于可供儿童使用的药品品种少,人们形象地称这种现象为“孤儿治疗”。然而“赫尔辛基宣言”指出,在治疗过程中,若无已被证明有效的预防、诊断和治疗方法,医师在得到患者知情同意后应当不受限制地使用未经证实或新的预防、诊断和治疗方法,如果医师判定这种方法有望挽救生命、恢复健康和减轻痛苦。因此,从伦理学角度考虑,超说明书用药对人类健康有一定的积极意义。4儿科药物的有害4.1药物不良反应/事件2010年9月10日,上海市卫生局披露,上海市第一人民医院对116名眼部出现“黄斑变性”的患者注射阿瓦斯汀治疗,其中61人出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状,即“眼药门”事件。2004年2月26日,美国FDA批准阿瓦斯汀上市,用于联合5-FU/CF为主的治疗方案一线治疗转移性结肠癌,随后其适应证不断扩展,用于治疗转移性结肠癌(mCRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胶质母细胞瘤(GBM)以及转移性肾癌。“眼药门”事件中,用于治疗肿瘤的阿瓦斯汀成为治疗老年湿性黄斑变性(AMD)的眼科用药,而国内外的说明书上均没有这一适应证,这就是因超说明书用药造成的药物不良事件。儿童用药剂量需根据成人剂量按体重、体表面积或年龄等折算。因不能整片(颗)给药,导致一些胶囊、肠溶片、缓(控)释片的特殊骨架结构和释放系统被破坏,不仅降低了药效,也增加了药品不良反应的发生几率。市场上儿童专用剂型的严重缺乏还会直接导致用药差错,如将成人包装应用于小婴儿,剂量很可能超出规定的若干倍,这种现象在临床并不少见。由于儿童正处于生长发育阶段,机体各器官发育尚未完全成熟,特别是肝肾功能较差,其药物清除代谢能力存在明显的年龄依赖性,且年龄越小越明显。另外,儿童和成人虽患有相同的疾病,但其疾病状态、对药物的处置和反应能力很可能存在差异。1956年磺胺异唑引起的新生儿核黄疸、1995年咪达唑仑与红霉素合用引起的患儿失去知觉均是由于缺乏儿童用药说明或因儿童对药物耐受性差导致的儿童用药不良反应/事件。ConroyS报道,新生儿和儿童用药错误与未许可的药物用法有关,未许可和超说明书用药引起的用药差错中引起中度损害的比例明显高于许可药物用法,158例用药错误中,20例是中度损害,其中12例(60%)是由超说明书用药引起的。4.2构成药品行为补充申请《药品管理法实施条例》第三十三条规定:变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的,应当向国务院药品监督管理部门提出补充申请;国务院药品监督管理部门经审核符合规定的,应当予以批准。阿瓦斯汀获批的适应证并没有“老年湿性黄斑变性”,在眼科上超说明书用药违反了相关法规,从而导致了医疗纠纷。在临床给予超说明书用药之前,如果没有与患者或其家属签署知情同意书,那么用药后患者出现药品不良反应或药品不良事件就可能发生医疗纠纷。5标准处方和药物5.1超说明书用药途径儿科用药剂量因患儿年龄、体重而异,往往要求按照体重或体表面积折算,准确掌握用药剂量的难度很大,医师只能凭经验用药,或者在成人剂量基础上进行折算,故容易造成超说明书用药的情况。超说明书给药途径用药主要为一些肌肉注射、静脉注射剂或口服剂型用于局部给药,如伊曲康唑胶囊、氟康唑胶囊、蒙脱石散剂、碳酸氢钠注射液用于鹅口疮患儿的口腔涂抹治疗等。因此,药品监督管理部门有必要根据实际情况,规定不同药品说明书中应有准确合理的儿科剂量及给药途径,以指导儿科安全、合理用药。5.2超说明书用药风险超说明书用药的原因一方面有大量的循证医学证据支持,另一方面是因制药企业缺乏足够的资金或市场刺激而未对说明书进行及时修订。应当注意,一旦超说明书用药代表了最合理的循证治疗时,并非医生用药不当,而是可能存在不合理的评估和执业行为。另外,超说明书用药可考虑为未获得药物疗效信息的不受控制的临床用药探索性试验,且往往在患者知情情况下进行,这类处方可能带来的风险尚未充分评估。因此,针对儿童群体用药的特殊性,在临床药物使用中应加大对药物不良反应数据的收集及对药物有效性的循证医学评价,以支持正确的医疗行为。5.3药物中其他信息的研究。在一般客从医学伦理上讲,儿童不能作为药品临床试验的对象,这势必限制了儿童药品的研发与应用。因此,寻找科学的研究方法以完善相关数