第21章治疗高脂血症及动脉粥样硬化斑块药物1

第21章治疗高脂血脂药及抗动脉粥样斑块药动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS，以下简称动粥）是一种主要侵犯主动脉、冠状动脉及脑动脉等大中动脉的全身动脉系统疾病，是常见的心、脑血管疾病的病理基础。在血压突然升高等一些因素的作用下，粥样斑块处就可破裂出血，或形成血栓堵塞血管，如发生在冠状动脉，则造成心肌梗死，如发生在脑血管，则形成出血性中风或缺血性中风。动粥的病因尚不完全明了，但已知有很多因素能促进动粥病变的发生和发展，如脂质代谢紊乱、血管内皮损伤、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、高脂饮食等。其中血脂代谢紊乱是动粥发病的重要因素，现有的抗动粥药大多与此相关。1高胆固醇及高甘油三酯等高血脂症是促进动

脉粥样硬化的一个重要危险因素。 LDL、IDL及VLDL，特别是前二者，都是血浆胆固醇的主要载体，与动粥形成关系最为密切。LDL的蛋白部分可在肝外组织细胞内进行降解，而胆固醇则不能。如无法将其运回肝脏，则胆固醇将堆积，沉着在动脉壁，形成动粥斑块，如沉积在皮肤、肌腱处则形成各种黄色瘤。近年发现脂蛋白（a）[Lp(a)]也是致动粥的一种独立危险因素。Lp（a）是一种较LDL更大更致密的脂蛋白，由apoB100和apo(a)结合而成，其中的脂蛋白apo(a)可抑制组织纤溶酶原激活物（t-PA）与纤溶酶原的结合，促进血栓及动脉粥样硬化的形成。动物实验和临床研究结果均证明，降低胆固醇和LDL，可延缓动脉粥样硬化的进展。2血管内皮的损伤在动粥发病过程中是一个必要因素。细胞LDL受体介导LDL进入细胞内生成胆固醇；而非受体介导的LDL进入巨噬细胞及平滑肌细胞变成泡沫细胞，沉积于动脉内膜下，形成粥样斑块。然而，并非所有的脂蛋白浓度升高都有促动粥作用，HDL则有助于减少胆固醇经LDL进入细胞及增加胆固醇离开细胞的速率，表明HDL是对抗动脉粥样硬化的脂蛋白。Background:Atherosclerosisisadiseaseoflarge-sizedandmedium-sizedmusculararteriesandischaracterizedbyendothelialdysfunction,vascularinflammation,andthebuildupoflipids,cholesterol,calcium,andcellulardebriswithintheintimaofthevesselwall.Thisbuildupresultsinplaqueformation,vascularremodeling,acuteandchronicluminalobstruction,abnormalitiesofbloodflow,anddiminishedoxygensupplytotargetorgans.Pathophysiology:Themechanismsofatherogenesisremainuncertain.The”response-to-injury”.Endothelialinjurycausesvascularinflammationandafibroproliferativeresponseensues.Probableoxidizedlow-densitylipoprotein(LDL)cholesterolcausesendothelialinjury;

infectiousagents;toxins,includingthebyproductsofcigarettesmoking;hyperglycemia;andhyperhomocystinemia.Circulatingmonocytesinfiltratetheintimaofthevesselwall,andthesetissuemacrophagesactasscavengercells,takingupLDLcholesterolandformingthecharacteristicfoamcellofearlyatherosclerosis.Theseactivatedmacrophagesproducenumerousfactorsthatareinjurioustotheendothelium.EndothelialinjuryThefattystreakmayprogresstoformafibrousplaque,theresultofprogressivelipidaccumulationandthemigrationandproliferationofsmoothmusclecells.Platelet-derivedgrowth,insulinlikegrowthfactor,transforminggrowthfactorsalphaandbeta,thrombin,andangiotensinIIarepotentmitogensthatareproducedbyactivatedplatelets,macrophages,anddysfunctionalendothelialcellsthatcharacterizeearlyatherogenesis,vascularinflammation,andplatelet-richthrombosisatsitesofendothelialdisruption.lipidhypothesisThelipidhypothesisspeculatesthatelevationinlipidplasmalevelspromoteslipidpenetrationofarterialwalls.Ingeneral,itisconsideredthatthisprocessisinstigatedbyabnormallipidmetabolismorexcessivedietaryintakeofcholesterolandsaturatedfats,particularlywhencoupledwithageneticpredisposition.Low-densitylipop