临床医学课件：炎症

炎症（inflammation）1.炎症（inflammation）概述1-1炎症的概念

炎症（inflammation）是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。单细胞生物和不具有血管系统的多细胞生物（如寄生虫等）对局部损伤的反应不能称为炎症发生于脊椎动物和人类，以血管反应为中心的复杂局部和全身防御反应炎症中的血管反应1-2炎症的原因生物因素：细菌、病毒、真菌、寄生虫等物理因素：高热、低温、放射线、紫外线等化学因素：强酸、强碱、松节油、芥子气等机械因素：切割、撞击、挤压等免疫因素：变态反应、自身免疫性损害等局部表现：红、肿、热、痛、功能障碍全身反应：发热和外周血白细胞增多病理改变：渗出、变质、增生1-3炎症的表现局部表现红：充血肿：

①局部充血

②炎性水肿热：动脉性性充血→代谢↑→产热↑痛：

①分解代谢↑→局部H+、K+②炎性渗出→组织肿胀→张力↑③炎症介质（PG、5-HT等）功能障碍：①变质性改变

②渗出物压迫等全身反应---发热（fever）体温调节中枢发热调定点致热原外致热原：LPS、病毒、立克次体、疟原虫等内生致热原：PG、TNF、IL-1、IL-6等一定高温能灭活对热比较敏感的微生物发热时，免疫细胞功能加强全身反应---白细胞增多（leukocytosis）

急性化脓性炎：中性粒细胞↑为主病毒感染：淋巴细胞↑为主过敏性炎、寄生虫感染：嗜酸性粒细胞↑为主*核左移：严重感染时，外周血中幼稚的中性粒细胞>5%,且可见中毒颗粒。*白细胞减少：伤寒杆菌、流感病毒感染等病理改变变质渗出增生变质（alteration）定义：局部组织的变性和坏死局部形态学变化:

•实质细胞：细胞水肿、脂肪变性、凝固性坏死和液化性坏死等

•间质细胞：粘液变性和纤维素样坏死等原因：

•致炎因子的直接损伤

•血液循环障碍

•炎症反应产物渗出（exudation）炎症局部组织血管内的液体成分、蛋白质和各种炎症细胞通过血管壁进入组织间质、体腔、体表和粘膜表面的过程。渗出是炎症的重要标志水肿、积液血管壁通透性增高的机制：内皮细胞收缩内皮细胞的损伤新生毛细血管壁的高通透性增生（proliferation）成分

•间质细胞:巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞

•实质细胞：肝细胞粘膜上皮和腺体意义

•防御、修复

•损伤白细胞渗出的时相特征：急性炎症的早期（6-24h）:

中性粒细胞后期（24-48h）：单核细胞

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寿命

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粘附分子和趋化因子白细胞渗出的种类葡萄球菌和链球菌感染：中性粒细胞病毒感染：淋巴细胞过敏反应及寄生虫感染：嗜酸性粒细胞白细胞粘附和游出机制------白细胞粘附和游出机制:白细胞和内皮细胞表面的粘附分子相互识别、相互作用细胞粘附分子（celladhesionmolecules,CAM）---------是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）间相互接触和结合的分子的统称。白细胞渗出s-LexE-selectinCXCL8（IL-8）CXCL8R（IL-8receptor）LFA-1（αL:β2）ICAM-1s-LexE-selectinCXCL8（IL-8）CXCL8R（IL-8receptor）LFA-1（αL:β2）ICAM-1唾液酸化路易斯寡糖E-选择素淋巴细胞功能相关抗原-1细胞间粘附分子-1CXC趋化因子8CXC趋化因子8受体粘附分子趋化因子钙粘素免疫球蛋白超家族整合素选择素

细胞外区（与配体结合）跨膜区细胞内区（与细胞骨架成分结合）典型结构主要有3种：L-选择素、P-选择素、E-选择素

——表示这三种最初发现表达在白细胞（leukocyte）、血小板platelet）、内皮细胞（endothelial）选择素（selectin）配体主要是唾液酸化的路易斯寡糖s-Lex等Gal：半乳糖Fuc：岩藻糖Glc：葡萄糖NAc：N乙酰基SiA：唾液酸选择素配体：唾液酸化的路易斯寡糖s-Lexs-LexE-selectin整合素（integrin）最初因此类CAM主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体（integration）而得名由α和β两条链经非共价键连接组成的异源二聚体至少有16种α亚单位和9种

β亚单位，组成20多种整合素以β亚单位可将整合素家族分为9个组β2组整合素存在于各种白细胞表面，也称为白细胞粘附分子，参与白细胞于白细胞之间、白细胞与内皮细胞间的粘附LFA-1（αL:β2）淋巴细胞功能相关抗原-1LFA-1（αL:β2）淋巴细胞功能相关抗原-1免疫球蛋白超家族immunoglobulinsuperfamily,IgSF免疫球蛋白超家族的粘附分子是一类细胞表面与免疫球蛋白(Ig)结构相似的跨膜蛋白质，多数介导Ca2＋非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应。其结构特征是分子中含有免疫球蛋白样区域

——即沿着肽链每60-80个氨基酸残基出现一个链内二硫环，每个环内大约有110个氨基酸残基，呈反平行β片层折叠，中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定。ICAM-1细胞间粘附分子-1LFA-1（αL:β2）ICAM-1XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX炎症反应中粘附分子的改变：粘附分子从胞浆到细胞表面重新分布

------组胺、凝血酶、血小板激活因子（PAF）使内皮细胞的P-selectin从胞内到细胞表面表达新的粘附分子

------IL-1，TNF、PAF使内皮细胞表达E-selectin、VCAM-1、ICAM-1表达增加粘附分子亲和性增加

------趋化因子使白细胞的LFA-1亲和性增加趋化作用（chemotaxis）------指白细胞沿浓度梯度向着化学刺激物作定向移动。趋化机制：白细胞表面特异性受体识别趋化因子后，引起细胞内游离钙增加，后者导致细胞内肌动蛋白、肌球蛋白等运动所依赖的收缩成分组装，白细胞伸出伪足，定向移动。趋化因子（chemokine）有较大同源性、分子量多为8~10kD的蛋白其氨基端多含有一或两个半胱氨酸（Cys）亚族Cys排列方式命名代表分子α亚族Cys-X-CysCXC趋化因子IL-8趋化中性粒细胞β亚族Cys-CysCC趋化因子MCP-1趋化单核细胞γ亚族CysC趋化因子淋巴细胞趋化蛋白趋化淋巴细胞Cys：cysteine，半胱氨酸MCP-1：monocyte

chemotacticprotein-1，单核细胞趋化蛋白-1CCCXCCCX3C白细胞在局部的作用

吞噬作用

------吞噬、杀灭病原体

免疫作用

------巨噬细胞提呈抗原

------淋巴细胞组织损伤作用

------中性粒细胞：溶酶体酶、活性氧代谢产物、花生四烯酸代谢产物

------淋巴细胞/吞噬细胞吞噬(phagocytosis)

吞噬细胞嗜中性白细胞巨噬细胞嗜酸性白细胞直径10~12μm12~24μm略大于嗜中性粒细胞形态为分叶核细胞（2-5叶），含嗜苯胺蓝及特异性颗粒

体积大、胞浆丰富，核肾形或不规则形

较中性细胞大，核分2叶，胞浆内含粗大嗜酸性红染颗粒

功能吞噬杀菌作用强，溶解坏死组织吞噬能力强，可形成多核巨细胞，参与特异性免疫反应，发热等吞噬力较弱（吞噬抗原抗体复合物）病理急性炎早期，化脓性炎急性炎后期，慢性炎、非化脓性炎、病毒和原虫感染寄生虫病、变态反应性疾病各种吞噬细胞识别和粘着吞入杀伤或降解炎症的防御功能1-4炎症的生物学意义渗出液可以稀释毒素和有害物质，减轻毒素对组织的损伤；并为局部组织带来营养物质和带走代谢产物。渗出液中含有大量抗体、补体及溶菌物质，杀灭病原微生物。渗出的纤维素可限制病原微生物的扩散，还有利于白细胞吞噬消灭病原微生物。炎症的病理意义杀灭病原同时造成自身组织细胞损伤严重过敏反应可危及患者生命喉部急性炎性水肿可引起窒息心包腔内纤维素性渗出物的机化可形成缩窄性心包炎纤维化修复形成瘢痕可导致肠梗阻或关节活动受限痊愈

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完全痊愈

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不完全痊愈迁延不愈或转为慢性蔓延扩散

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局部蔓延

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淋巴道扩散

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血道播散1-5急性炎症的结局感染性疾病脓毒症、急性呼吸窘迫综合症、多器官功能衰竭类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病动脉粥样硬化神经退行性病变肿瘤1-6炎症与临床疾病病原体相关分子模式Pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs2.炎症的启动机制损伤相关分子模式Damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs模式识别受体Patternrecognitionreceptors，PRR2-1.模式识别受体（PRR）存在于致病微生物的一些高度保守成分，不存在于高等哺乳动物，易被天然免疫细胞识别为“非己”成分。脂多糖（LPS）、肽聚糖（PGN）、脂磷壁酸（LTA）、脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）、脂蛋白、脂肽、酵母多糖、细菌DNA、病毒双链RNA等病原体相关分子模式Pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPsO-特异性多糖链＋核心多糖＋脂质A内毒素，endotoxin脂多糖，lipopolysaccharide，LPS模式识别受体Patternrecognitionreceptors，PRR能识别并能与PAMPs结合，进而触发炎症反应Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs)核苷酸结合寡聚化结构域

Nucleotide-bindingoligomerizationdomain，NOD晚期糖基化终产物受体

receptorforadvancedglycationend-products,RAGEToll样受体Toll-likereceptors，TLRsTLR4识别脂多糖TLR家族成员识别不同的PAMPs损伤相关模式分子Damage-associatedmolecularpatterns,DAMP由坏死而非凋亡细胞释放也可由活化的炎症细胞分泌可被相应受体识别而启动炎症高迁移率族蛋白1Highmobilitygroupbox1(HMGB1)S100proteinsHeatshockproteinsUricacid

核小体HMGB1高迁移率族蛋白1Highmobilitygroupbox1，HMGB1坏死细胞凋亡细胞活化炎症细胞Receptorforadvancedglacationendproducts晚期糖基化终产物受体(RAGE)2-2.炎症相关信号转导通路和转录因子核因子kappaB，NuclearfactorkappaB，NF-κB活化蛋白-1，activatorprotein-1，AP-1促分裂原活化蛋白激酶,mitogen-activatedproteinkinase，MAPK促分裂原活化蛋白激酶mitogen-activatedproteinkinase，MAPK参与细胞增殖、分化、凋亡等过程，与炎症、肿瘤等关系密切MAPK信号通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号:MKKK—MKK—MAPK激活的MAPK可通过磷酸化转录因子、细胞骨架相关蛋白、酶类等多种底物来调节多种细胞生理过程MKKK：MAPkinase

kinase

kinaseMKK：MAPkinase

kinase

MAPK：mitogen-activatedproteinkinase生长因子细胞因子细胞应激增殖分化凋亡炎症转录因子：下游激酶：核小体蛋白：MAPK底物在哺乳动物细胞中至少已发现了四个MAPK亚族：ERK、JNK/SAPK、p38/RK、ERK5/BMK1MKKK：MEKK1、MEKK2、MEKK3、MEKK4、TAK1、

MUK、Tpl-2、SPRK、ASK1、MST

MKK：

MKK4、MKK7

MAPK：JNK1、JNK2、JNK3JNK/SAPK途径c-Jun氨基未端激酶(c-Junamino-terminalkinase,JNK)应激激活蛋白激酶(stress-activatedproteinkinase,SAPK)MKKKMKKMAPK核因子kappaBNuclearfactorkappaB，NF-κBIκB，inhibitorykappaB，抑制性κB

IKK，IkappaB

kinase，IkappaB激酶NF-κB核转位IκB泛素化降解蛋白酶体2-3.炎症介质炎症介质(inflammaorymediators)

是在致炎因子作用下，由局部组织细胞或血浆产生和释放的参与炎症反应、并具有致炎作用的化学活性物质。蛋白、多肽：细胞因子、趋化因子、蛋白酶等脂质分子：前列腺素、白三烯、血小板激活因子等胺类分子：组胺和5－羟色胺气体分子：一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）核苷酸：腺苷活性氧：炎症介质的化学结构细胞来源的炎症介质血浆来源的炎症介质白细胞：细胞因子、趋化因子、蛋白酶、活性氧等内皮细胞：细胞因子、趋化因子、一氧化氮等肥大细胞：组胺等血小板：5-羟色胺、血小板激活因子等补体系统：C3a、C5a、C3b激肽系统：缓激肽凝血系统：凝血酶、纤维蛋白多肽、Ⅹa因子炎症介质的来源炎症介质的致炎作用血管扩张血管通透性升高趋化作用、白细胞激活发热疼痛组织损伤细胞因子（cytokine）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）前列腺素（prostaglandins，PGs）花生四烯酸环加氧酶cyclooxygenase3.炎症相关性疾病---MODS与SIRS多器官功能障碍综合征(MODS)Multipleorgandysfunctionsyndrome

多器官功能障碍综合征(MODS)主要是指患者在严重创伤、感染、休克或复苏后,短时间内出现两个或两个以上原来没有的系统、器官功能障碍.

MSOF：指MODS发展到严重阶段，体内多系统器官功能严重受损以致衰竭的综合征。多器官衰竭(MOF)：MultipleorganfailureMOF在高危人群中的发病率约6%~7%病情发展迅速，抗感染等治疗难以奏效死亡率高，从30%~100%不等，平均约70%死亡率随衰竭器官的数量增加而增加

单个器官衰竭的死亡率为15%~30%2个器官衰竭的死亡率为45%~55%3个器官衰竭的死亡率为＞80%4个以上器官衰竭很少存活。感染

------MODS病例中70%由全身性感染引起，死亡率约70%。腹腔内感染是引起MODS的主要原因。病因非感染性病因

------严重的组织创伤尤其是多发伤、多处骨折、大面积烧伤、大手术合并大量失血等。发病机制失控性炎症反应细菌移位和内毒素的作用器官缺血和再灌注损伤创伤感染休克多个系统器官衰竭全身性炎症反应综合症，SIRSsystemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS是感染或非感染因素作用于机体而促发的失控的全身性瀑布式炎症反应。凡具备下列各项中的二项或以上即可视为SIRS：体温>38℃或<36℃心率>90次/分钟呼吸>20次/分或PaCO2<32mmHg白细胞计数>12*109或<4*109/L，或幼稚细胞>10%细菌移位（bacterialtranslocation）肠道细菌透过肠粘膜屏障入血，经血循环（门静脉循环或体循环）抵达远隔器官，并在远隔器官生长繁殖，产生有害作用的过程。创伤肠粘膜屏障功能↓

细菌、内毒素吸收↑失血休克肝血供↓Kupffer功能受抑清除细菌,内毒素↓大量使用广谱抗生素肠道菌群失调