穿心莲制剂致急性肾毒性的临床特征及原因分析

穿心莲制剂致急性肾毒性的临床特征及原因分析

中药心莲是爵床科植物的心莲（burm.f.）。主要治疗细菌性腹泻、尿便、急性支气管炎、炎炎症体、咽喉、肺炎、刺激性感冒等。穿心莲有注射液、片剂以及胶囊剂等剂型,其中注射剂应用较为广泛。2002年第3期、2005年第8期及2009年第23期《药品不良反应信息通报》分别通报了穿琥宁、莲必治、炎琥宁注射剂的不良反应发生情况。为了进一步跟踪和监测穿心莲制剂的安全性,本文对其相关制剂所致急性肾毒性的国内文献进行回顾与分析,希冀为其临床安全使用提供参考。1数据和方法1.1检利益的文献检索检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文摘数据库及维普中文科技期刊文献数据库,以“穿心莲”、“莲必治”、“穿琥宁”、“炎琥宁”、“喜炎平”、“急性肾毒性”为检索词,检索穿心莲制剂致急性肾毒性的文献。1.2告/事件的个案报道获取全文,纳入穿心莲制剂所致急性肾毒性不良反应报告/事件的个案报道,排除综述性文献、回顾性群案报告及重复病例报告。提取文献相关信息并录入,分别对病例报道的不良反应、用药情况等内容进行统计分析。2结果2.1病例选择及年龄分布共检索到符合纳入标准的文献15篇[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15],穿心莲相关制剂品种分别为莲必治12篇,穿琥宁1篇,穿心莲片1篇,喜炎平1篇,未检索到炎琥宁所致急性肾毒性不良反应报告/事件的个案报道。有效病例共计27例。患者既往均无肾病史,无过敏史。男性24例,女性3例。患者年龄构成以0~10a居多,有5例,最小年龄1.5a,最大年龄50a。使用注射剂26例(96.3%),片剂1例(3.7%)。原发病为上呼吸道感染21例(77.7%),右腹股沟淋巴结炎2例,咽痛、腹泻、胆囊炎、足癣感染各1例。2.2穿心莲制剂的制备和用量26例患者使用穿心莲注射液滴注剂量符合药品说明书推荐的剂量,即每次0.4~0.75g,ivgtt。1例患者口服超剂量使用。2.3莲必治与其他常用内外联用患者联合用药17例(63.0%),单一用药10例(37.0%)。莲必治+丁胺卡那4例,莲必治+左氧氟沙星2例,莲必治+丁胺卡那+优力新、莲必治+利巴韦林+吉他霉素各1例,莲必治与洛美沙星、扑热息痛、氨苄青霉素、林可霉素、克林霉素、阿莫西林/舒巴坦、阿奇霉素、头孢噻肟钠、柴胡注射液联用各1例。2.4adr的比较ADR发生时间以24h以上者最多,有21例(77.8%),用药4h以内有6例(22.2%)。用药后ADR发生最短时间为0.5h,最长96h。27例患者均血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)升高伴腰区疼痛,其中,镜检血尿占12例,根据实验室检查及肾组织病理证实为急性肾间质炎症、肾小管部分坏死12例。全部患者经治疗后痊愈。3讨论3.1adr的比较穿心莲制剂引起急性肾毒性的临床特点:(1)急性肾毒性发病时间短,常在用药1次后出现,最短时间0.5h;(2)主要表现为腰痛、恶心、少尿、无尿、Scr及BUN升高;(3)ADR的发生与性别有一定相关性,男性发生率明显高于女性,与年龄无相关性;(4)及时诊治预后良好。3.2adr与药物联用的相关性一次性高浓度、快滴速静脉给药,会因药物浓度过高引起肾脏局部血管痉挛,致肾脏缺血、缺氧,从而导致肾损害。另外,穿心莲注射液一般使用亚硫酸氢钠和琥珀酸酐作为辅料,有文献报道亚硫酸盐可引起过敏以及胃黏膜增生;国外毒理研究表明:琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道炎症和胃损伤。患者肾衰竭常发生于联合用药,与氨基糖苷类合用可能加重肾损害,而喹诺酮类、林可霉素、扑热息痛、氨苄青霉素、磷霉素等并不具有直接肾毒性作用,与上述药物合用可能容易导致过敏。穿心莲制剂主要成分均为穿心莲内酯,属酯类结构,在pH3~7的溶液中较稳定,与碱性或强酸性药物合用会发生理化性质改变,引起不良反应,因此,ADR发生与配伍存在一定相关性。此外,采用静脉滴注给药,药物直接入血,作用迅速,浓度在体内升高较快,引起ADR较口服给药途径多,与文献报道基本一致。3.3肾损害的危险因素:主要可选用经穿心莲制剂引起急性肾毒性的详细机制目前尚不明确。据文献报道有以下相关性:(1)因肾小管对药物的分泌及重吸收功能较强,肾脏的逆流倍增机制使髓质和乳头部药物浓度显著提高,大剂量和延长用药时间及重复应用穿心莲内酯注射液可使肾实质中药物大量积聚,增加肾损坏的危险性;(2)因穿心莲制剂含有共轭双键的二萜内酯类成分,使水溶性不稳定,易出现水解、氧化,在酸性条件下更不稳定,易产生沉淀;或是由于该药在肾脏分布浓度较高,故在注入高浓度药液时更易对肾脏产生损害;(3)肾脏对穿心莲内酯的易感性可能与药物本身对肾组织具有潜在毒性、肾脏的逆流倍增机制、患者有脱水、血容量不足甚至休克的基础疾病以及个体差异有关。3.4不良反应及肾毒性随着穿心莲产品的延伸,普通穿心莲注射液比重逐渐减少,而临床常用的穿心莲系列主要有穿琥宁、炎琥宁、莲必治、喜炎平四种产品。2002年国家《药品不良反应信息通报》(第3期)通报了穿琥宁注射液引起严重过敏性休克和血小板减少类不良反应,而文献报道肾毒性少见。莲必治所致不良反应则以泌尿系统为主,对肾脏有一定毒性,文献中报道较多。炎琥宁静脉滴注后多见皮肤过敏反应和小儿腹泻,偶见过敏性休克及肝功能损害等报道,在文献检索中未发现其致急性肾毒性的报道。喜炎平不良反应主要有变态反应、肠痉挛、神经精神症状3大类。3.5正确掌握说明书使用安全信息3.5.1在静脉滴注穿心莲系列注射液时,应尽量避免与其他药物配伍使用,特别是肾毒性药物,且要询问患者疾病史,避免肾病患者使用,在用药过程中必须严密监测肾功能情况。3.5.2临床应用时应仔细阅读穿心莲相关制剂说明书的用药安全信息,严格按照说明书使用。此外,还应注意溶媒的使用,如喜炎平注射液的说明书提示,因含电解质的溶媒与之配伍后微粒数会增加,引起输液反应,应使用10%或5%葡萄糖注射液作为溶媒。儿童用药则应按成人剂量折算法、年龄计算法或体