顺式阿曲库铵的代谢产物和血浆清除能力

顺式阿曲库铵的代谢产物和血浆清除能力

“理想”肌松剂属于非去极化类，具有很强的相互作用力、早效性和恢复性、不积累作用、不释放组胺、轻度对心血管的影响和代谢产品的无毒性。目前评价较好的中时效非去极化肌松药是维库溴铵与阿曲库铵。但两药均未达到上述要求。如维库溴铵代谢依赖肝肾功能,故应用受肝肾功能限制。而阿曲库铵在大剂量(约3×ED95)时,可诱发大量组胺释放而出现皮肤潮红、血压降低、心率加快甚至过敏样休克,其代谢产物N-甲四氢罂粟碱(laudanosine)血中浓度高,可能诱发惊厥。顺式阿曲库铵(cisatracurium,代号51W89,商品名为(ninbex),既具有阿曲库铵的代谢特点,又具有维库溴铵对心血管影响小的优点。1物理和化学性质顺式阿曲库铵为阿曲库铵同分异构体中的一种,为顺式旋光异构体,与运动终板的胆碱能受体竞争性结合,肌松强度为阿曲库铵的3倍左右。2肌松素-液-112岁顺式阿曲库铵的推荐剂量范围内,药代动力学(药动学)特征可预测性好,剂量0.1～0.4mg/kg(2～8×ED95),药动学特征与剂量无关。与阿曲库铵一样,为非器官依赖性,主要通过Hofmann方式代谢。在不同病人其药动学差异很小,这些微小差异仅引起肌松起效时间轻微变化,而对肌松恢复过程无影响,因此可安全用于临床,包括老年、小儿(2～12岁)病人和肝肾功能受损、严重心血管病人以及ICU病人。具体阐述如下。2.1肾排泄液的酯解及光活剂的合成顺式阿曲库铵经两种途径代谢:①Hofmann消除,非器官依赖方式,约占80%;②酯解方式仅占一小部分,与阿曲库铵不同,后者酯解占有一定比例。其余(约15%)以原型经肾排泄。Laudanosine作为Hofmann降解产物,在等效剂量时,仅为阿曲库铵的1/3。这是顺式阿曲库铵优于阿曲库铵的重要一面。2.2稳态分布容积和一般稳定性血浆清除率(CL)为4.7～5.7ml·min-1·kg-1,稳态分布容积(Vdss)为121～161ml/kg;半衰期(t1/2)为22～29min。在剂量0.1～0.4mg/kg(2～8×ED95)范围,其血浆清除率无明显变化。2.2.2老年人vdss增加一组12例老年人与12例成人比较实验发现,老年人的Vdss增加(约1.7%),消除半衰期约延长3min,这一微小差异不具有临床意义,亦不影响肌松恢复。2.2.3儿童2-12岁没有直接的对照组试验，但根据集体统计分析，儿童的cl仅有少量改善，vds减少总之,年龄对顺式阿曲库铵影响小,故对不同年龄病人使用方便安全。2.3肝衰病人vdss和cl恢复肝肾衰竭病人的顺式阿曲库铵药动学变化轻微。一组对照实验发现肝衰病人Vdss增加21%,CL增加16%而消除半衰期不变,恢复过程亦不变,仅起效时间比健康人快约1min。而肾衰病人起效时间延迟约1min。表明该药可安全地用于此类病人。3药物疗效3.1阿曲库铵ed95在阿片类药复合笑气氧气麻醉下,顺式阿曲库铵ED95为0.05mg/kg,而阿曲库铵ED95为0.15～0.17mg/kg,效价约为阿曲库铵3～5倍,小儿氟烷麻醉为0.041mg/kg。3.2阿曲库铵剂量的影响起效时间为剂量依赖,在平衡麻醉时,0.1mg/kg(2×ED95)为5min,而0.4mg/kg(8×ED95)时为2min。与等效价阿曲库铵相比,起效时间延长(如2×ED95时,延长0.5～2min)。肌松临床作用时间与剂量相关。每增加2倍初始剂量,肌松临床作用时间延长约25min,与阿曲库铵相似。而维库溴铵剂量加倍,临床作用时间亦加倍。一组对照试验发现顺式阿曲库铵0.1mg/kg(2×ED95),0.15mg/kg(3×ED95),0.2mg/kg(4×ED95)的临床作用时间分别为46min,55min,61min,而阿曲库铵0.5mg/kg(2×ED95)为46min。肌松恢复时间(25%至75%肌松恢复)与初始剂量无关,约为13min,此一特点使对其恢复的预测性好,即不管初始剂量大小,重复给药次数多少,持续注滴多长时间,只要肌松恢复至25%,13min左右肌松作用基本消失,而无蓄积作用。这一点与阿曲库铵相似,而与维库溴铵不同(后者受肝肾功能制约)。3.3心血管反应具有高度的安全性与阿曲库铵相比,顺式阿曲库铵的突出优点是无组胺释放作用,这一点在动物实验及临床试验均得到证实。从而避免了前述心血管反应。在心血管病人手术中应用,具有极大的安全性。心血管稳定性可与维库溴铵相媲美。3.4肌松与其他药物的联合应用与其他非去极化肌松药一样,顺式阿曲库铵受很多药物影响,卤族吸入麻醉药,如氟烷、异氟醚等可使其作用增强15%～20%。在使用琥珀胆碱后,肌松最大作用起效时间缩短2min,但琥珀胆碱不影响其作用时间与恢复过程,其与维库溴铵,卡肌宁等无相互作用。其他药物,如抗生素、β-受体阻滞剂、抗心律失常药等可能加强或掩盖延迟肌无力或诱发重症肌无力综合征。联合应用时应注意。总之,与其他非去极化肌松药一样,顺式阿曲库铵受类似因素影响。4临床应用4.1管条件分级0.15mg/kg(3×ED95)的顺式阿曲库铵,在2min内优或良的插管率达90%以上。(气管插管条件分级:优秀,指通过导管无咳嗽或屏气,声带松弛并展开;良好,指通过导管有轻微咳嗽,声带松弛并展开;差,指通过导管有中度咳嗽或屏气,声带中度收紧;不能插管,比如声门紧闭)。相比之下,2×ED95的阿曲库铵即可产生同样插管条件。但由于顺式阿曲库铵无组胺释放,对心血管影响小,通过加大剂量可缩短插管时间。4.2阿片、异丙酚麻醉、安氟醚麻醉后肌松药及其他单剂量法单剂量法:在初始剂量后肌颤搐恢复至5%～25%(T1)时,采用维持剂量0.03mg/kg可维持肌松20min左右,重复使用该剂量每次给药的肌松作用时间不变,即无蓄积作用。持续输入法:初始速度设为3μg·kg-1·min-1,约25～30min后减为1～2μg·kg-1·min-1,在阿片或异丙酚麻醉时,可维持肌松89%～99%的T1抑制。在异氟醚或安氟醚麻醉时,剂量可减少至上述剂量的30%～40%。长期应用无蓄积作用。对老年人、肝肾功能不全病人,剂量无需调整,肌松过程基本一致。小儿用法:单剂量法,在初始剂量后肌颤搐恢复至10%时追加0.02mg/kg剂量,肌松作用可维持8～10min,与成人一样无蓄积作用。持续输入法,初始速度与成人相同,维持速度为1.5μg·kg-1·min-1,无蓄积作用。4.3肌松不良反应情况下的临床完全恢复t4/10.7成人待肌松恢复至10%或20%时应用0.045mg/kg的新斯的明,可产生临床上完全恢复(T4/T1≥0.7)的时间分别为9和12min,增大新斯的明用量(0.06mg/kg)并不能缩短恢复时间。小儿在肌松恢复至12%时,新斯的明0.045mg/kg在4.9min内可达临床完全恢复(T4/T1≥0.7),成人在相同时机、相同剂量下,需9.3min。