免疫学 第五章 补体系统

Complementsystem第5章补体系统11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege目的要求：1、掌握补体系统的概念及组成；补体活化的经典途径、MBL途径与旁路途径的异同；补体的生物学效应。2、熟悉补体经典途径、MBL途径与旁路途径的激活过程。3、了解补体系统的命名；补体活化的调控等。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege主要内容一、概述二、补体系统的激活三、补体系统激活的调节四、补体受体五、补体的生物学作用六、补体系统与疾病11/25/202311/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegePaulEhrlich

Complementtheactivityofbloodserumthatcompletestheactionofantibody.1899,JulesBordet

Discovererofcomplement

11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023新鲜羊抗血清+霍乱弧菌细菌裂解加热的羊抗血清+霍乱弧菌细菌裂解destroyed无抗体的新鲜血清+restored细菌裂解11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023

补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞。这种活性可以经加热56℃，30分而灭活(失活)。对热不敏感的特异性抗体热敏感的成分PaulEhrlich

将其命名为补体（complement）,即补充抗体活性的血清成分。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege1899年，Ehrlich在他的侧链理论中提出了补体的概念，用于解释免疫性的细菌溶破作用。他认为，补体是一群相互依赖的因子，后来又明确了补体的蛋白质性质。20世纪，又发现了补体活化的替代途径，使人们对补体的认识又向前推进了一大步。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege一、概述

补体（complement）并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故称为补体系统。11/25/202311/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（一）补体系统的组成1、补体固有成分经典途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2MBL途径的MBL（甘露糖结合凝集素）和MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）旁路途径的B因子、D因子、P因子三条途径的共同末端通路C3、C5-C911/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegeC1抑制物(C1INH)、I因子、H因子、C4结合蛋白(C4bp)、S蛋白、群集素、补体受体1（CR1）、膜辅助蛋白（MCP）、衰变加速因子（DAF）、C8结合蛋白（C8bp）、CD59等。2、补体调节蛋白11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege存在于细胞膜表面，可与补体激活过程中所产生的活性片段结合，介导多种生物学效应。包括CR1CR5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR、C3eR、H因子受体（HR）等。3、补体受体11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（二）补体系统的命名COMPLEMENTNOMENCLATURE“C”－补体经典途径的成份

(如C1,C2,etc.)Factor－一些旁路途径的成分

(如factorB)

Overbar

－表示具有酶活性的蛋白复合物（如C4b2a）

Lowercaseletters－表示蛋白酶裂解的片段

(如C3aorC3b)“R”－补体的受体

(如CR1orC5aR)6.Function－调节蛋白(如C1INH，DAF)7.“i”－灭活片段,如iC3b11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege主要由肝细胞、巨噬细胞产生；糖蛋白，且多属β球蛋白；占血清球蛋白总量的10%，其中C3含量最高；极不稳定。均对热敏感，56℃30分钟可灭活；正常生理情况下，以非活化形式存在。（三）补体的生物合成与理化性质11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege二、补体系统的激活

补体系统各成分通常以非活化形式存在于体液中，在激活物作用下，补体发生复杂的酶促级联反应，表现出生物学活性，称为补体激活。（一）经典途径（classicalpathway）（二）MBL（mannan-bindinglectin）途径（三）旁路途径（alternativepathway）（四）补体激活的终末途径（膜攻击阶段）（五）三条补体激活途径的特点及比较11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023补体激活三条途径示意图11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（一）经典激活途径

classicalpathway1.参与成分C1、C4、C2、C3

2.激活物质主要是与抗原结合的IgG、IgM分子；也可以是CRP、LPS、及某些病毒蛋白等。C1=C1qr2s211/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege激活条件：1.C1与IgM或IgG1-3的Fc段结合。2.每个C1须同时与两个或两个以上Ig的Fc段结合。3.游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege3.激活过程识别阶段：活化C1s（具丝氨酸蛋白酶活性）形成活化阶段：C3转化酶和C5转化酶形成

C1qr2s2C1qC1rC1s

IC

IgM、IgGC4b2a3bC4b2aC3C3b+C3aC1sC4C4a+C4bC2C2b+C2a(C3转化酶)(C5转化酶)11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege经典途径——C3转化酶的形成11/25/2023Ca++C1rC1sC1q

C4C4ab11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2a（C3转化酶）经典途径——C3转化酶的形成11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023C3

C3abC4b2a3b（C5转化酶）11/25/2023C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2baC2a经典途径——C5转化酶的形成11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege补体经典激活途径11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/202311/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（二）MBL激活途径

mannan-bindinglectinpathway1.参与成分MBL、MASP、C4、C2、C3

MBL

(mannanbindinglectin,甘露糖结合的凝集素)

MASP（MBL-associatedserineprotease，MBL相关的丝氨酸蛋白酶）

2.激活物质含N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege病原微生物感染

M和中性粒细胞产生IL-1、IL-6、TNF-α

急性期反应（acutephaseresponse）

肝脏产生MBL和CRP等急性期蛋白MBL与病原微生物表面N-氨基半乳糖或甘露糖结合

激活MASP（MBLassociatedserineprotease)

MASP2裂解C4和C2，MASP1直接裂解C3

形成C4b2a、C3bBb2.激活过程11/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegeMannan-bindinglectinpathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aMASPMASP2C4b2aC3

转化酶病原微生物11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023补体激活的MBL途径11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（三）旁路激活途径

alternativepathway1.参与成分B因子、D因子、P因子、C32.激活物质主要是某些细菌、脂多糖（内毒素）、酵母多糖、葡聚糖以及凝聚的IgA和IgG4等（为补体激活提供保护性环境和接触面）。C3BDP11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023C3H2ObBDC3C3abThisC3bmoleculehasaveryshorthalflifebC3转化酶的产生C3自发性活化3.激活过程11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege自发产生的C3b很快被降解11/25/2023

C3b

C3biC3biC3bII11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege自发产生的C3b很快被降解

C3b

C3biC3biC3bIIC3dgC3dgC3cC3c11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023C3bC3b沉积在细菌表面C3C5bC5aBDbPC5转化酶形成如果不被降解……C3转化酶形成C3ab11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023补体激活的旁路途径11/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegeC3激活之放大机制BDbC3bC3C3ab11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023BDC3bC3bC3abBDbC3bC3aC3激活之放大机制11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023BDbC3bC3aBDbC3bC3aC3bBDbC3bC3aC3激活之放大机制11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023BDbC3bC3aBDbC3bC3aC3bBDbC3bC3aC3激活之放大机制11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege识别自己与非己；补体效应的重要放大机制；参与早期非特异抗感染。旁路途径的特点11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（四）补体激活的终末途径（膜攻击阶段）C5C4b2a3bC5a+C5bC6、C7、C8、C9C5b6789(MAC)C3bBb3b膜攻击复合物membraneattackcomplex，MAC11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege末端通路——C5活化C3b

C2aC4bC5bC5a

11/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegeC5b

C6C7末端通路——MAC形成11/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegeC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9末端通路——MAC插入胞膜MAC的结构11/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegecomplementKilltheParasiteMACs

的效应11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/202311/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegeIC是主要激活物，由C1q识别IC启动C3转化酶和C5转化酶分别是C4b2a、C4b2a3b在感染后期（或恢复期）和再次感染时发挥作用激活物：脂多糖等，提供保护性环境和接触表面。直接激活C3C3转化酶和C5转化酶分别是C3bBb、C3bBb3b存在正反馈放大环在感染早期或初次感染时发挥作用（五）三条补体激活途径的特点及比较1.经典途径2.旁路途径3.MBL途径激活物：N-氨基半乳糖或甘露糖除识别机制外与经典途径相同对经典和旁路途径有交叉促进作用在感染早期或对未免疫个体发挥作用11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege补体激活三条途径比较11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege三条激活途径的共同点

1.均需要激活物/激活条件。

2.均为级联反应，每一步都产生扩大效应——“滚雪球”。

3.有共同的末端效应——MAC溶解靶细胞。

4.有某些共同的调节机制。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege

三条激活途径的不同点比较项目经典途径

MBL途径旁路途径

激活物抗原抗体复合物

含甘露糖基的病原体表面成分

病原微生物内毒素、酵母多糖等参与成分

C1~C9MBL、MASP，

B、D、P因子

C2~C9C3、C5~C9

抗感染作用

特免效应阶段

非特异性免疫

非特异性免疫

感染后期感染早期感染早期C3转化酶

C4b2aC4b2aC3bBbC5转化酶

C4b2a3bC4b2a3bC3bBb3b11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege三、

补体活化的调控一、补体自身调控1、自身衰变的调控；2、补体成份必须结合在固相表面，才可能被激活；二、补体调节因子的作用主要围绕酶及MAC进行调节。主要有调节级联反应、调节补体活性片段功能。按其作用特点分为三类：*防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂；*抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；*保护组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/202311/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege四、补体受体11/25/2023补体受体complementreceptor,CR

概念：分布在细胞膜上的能与补体活性分子相结合的表面糖蛋白。补体系统激活后，可产生的一系列活性片段，它们通过与表达于不同细胞表面的特异性受体结合，从而发挥重要的生物学效应。包括CR1CR5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR等11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege补体受体11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege五、补体的生物学功能补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege五、补体系统的生物学作用补体激活→形成MAC→溶解细胞*溶解各种靶细胞→抗病原微生物感染*溶解自身细胞→组织损伤与疾病11/25/2023（一）溶细胞效应11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege输血反应血液11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（二）调理作用（opsonization）

C3b、C4b、iC3b

的氨基端和羧基端分别与靶细胞和（表达C3bR等）吞噬细胞结合→促进吞噬、杀伤。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023补体与IgFc结合→抑制新的IC形成补体插入IC网格结构→溶解已沉淀的IC

IC－C3b

－红细胞CR1/CR3→运送至肝脏清除即免疫黏附作用

(immuneadherentreaction)

C1q、C3b、iC3b可识别结合凋亡细胞，经吞噬细胞清除。（三）清除免疫复合物（IC）（四）清除凋亡细胞11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege（五）炎症介质作用过敏毒素作用：C5a、C3a、C4a与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面受体结合→脱颗粒并释放组胺等→血管通透性增加、平滑肌收缩。趋化作用：C5a、C3a、C4a→促进吞噬细胞趋化。激肽样作用：C2b→增加血管通透性→引起炎症。11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege趋化作用11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege参与捕获固定抗原，易于APC处理和提呈（经调理）调节免疫细胞的增殖分化，如C3d与BCR共受体复合物中的CD21结合，促使BCR-共受体交联，促使B细胞活化。参与调节多种免疫细胞的效应（如ADCC）。（六）免疫调节作用C3d参与激活细胞B11/25/2023JiujianguniversitymedicalcollegeC3b参与免疫复合物的清除。C3b参与免疫调节11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023Jiujianguniversitymedicalcollege11/25/2023在抗感染防御机制中作为固有免疫和适应性免疫间的桥梁参与和调节特异性免疫应答补体系统与凝血、纤溶和激肽系统的相互作用