临床流行病学的研究设计类型：队列研究

第二章临床流行病学的研究设计类

型分析性研究病例对照研究队列研究队 列 研 究Cohort

Study问题验证？?研一、基本概念二、研究步骤三、研究方法四、常见的偏倚五、优缺点一、

基本概念反应停与先天性肢体缺陷的队列研究孕妇使用反应停史患肢体

无肢体缺陷的

缺陷的儿童数

儿童数合计发生率（%）101424 42怀孕后

0-8周用过早期未用过

1455.01

251 21434 21485 0.24P

0.01RR

42%/0.24%

175Schematicdiagramofacohort

study队列研究的结构模式Follow

upDiseaseNo

diseaseUnexposedExposedNo

diseaseabcdOnsetof

studyFutureaa+bcc+dDiseasePersonsEligiblesubjects队列（cohort）#

具有同一暴露或特征的一群人；#

该人群必须被随访一定的时间。队列类型：-固定队列

fixed

cohort-动态队列

dynamic

cohort（动态人群

dynamic

population)特点属于观察性研究 （前瞻性）研究对象

—有可能发生被研究疾病的群体设立对照组

——非暴露组观察指标：发生率、死亡率由“因”求“果”用

途检验病因假设, 确定危险因素评价自发的预防效果（人群的自然实验）描述疾病自然史，以补充临床观察的不足治疗及预后研究1.前瞻性队列研究prospectivecohortstudy2.历史性队列研究historicalcohort

study3.双向性队列研究ambispectivecohort

study类型队列研究的类型示意图追溯收集资料暴露非暴露前瞻性研究开始追踪收集资料历史性双向性队列研究追踪收集资料非暴露暴露2019年20142009年查阅1930—1954年间美国马萨诸塞洲的几个肺病疗养院住院记录，按接受疗法种类，将当时住院治疗肺结核的女病人分为两组。调查乳腺癌发生情况。分组气胸治疗组(X线）

10年+其他治疗组乳腺癌发病率（‰人年）

RR1.5 1.90.8Boice

JD1977年采用历史性队列研究方法，研究了胸部X线透视与妇女乳腺癌的关系。一、基本概念二、研究步骤三、研究方法四、常见的偏倚五、优缺点二、研究步骤（一）提出课题，形成假设（二）拟订研究计划和设计（三）实施调查研究计划（四）建立数据库，进行统计分析（五）写出研究报告（一）提出课题，形成假设1.确定研究因素一次只能研究一个因素提出暴露因素的基础暴露因素的规定和测量定量：暴露水平、时间、方式还包括：其他相关因素2.确定研究结局随访观察中将出现的预期结果事件，即

研究者希望追踪观察的事件。结局内容—

终极结果（发病、死亡）中间结局（生化或血清学的变化）健康状况和生命质量的变化性质—

定性或定量观察方法—

明确统一的标准可同时收集多种结局的资料二、研究步骤（一）提出课题，形成假设（二）拟订研究计划和设计（三）实施调查研究计划（四）建立数据库，进行统计分析（五）写出研究报告（二）拟订研究计划和设计1.确定研究因素2.确定研究结局3.确定研究现场与研究人群4.确定样本大小5.资料收集和随访6.质量控制二、研究步骤（一）提出课题，形成假设（二）拟订研究计划和设计（三）实施调查研究计划（四）建立数据库，进行统计分析（五）写出研究报告三、

研究方法（一）选择研究对象（二）确定样本大小（三）资料的收集（四）资料的分析（一）选择研究对象暴露组、非暴露组选择研究对象的两种基本方法暴露人群的选择特别暴露人群一般人群中的暴露者有组织的人群团体中的暴露者3.

非暴露人群的选择（对照组）（1）内对照

（2）外对照

（3）总人口对照（二）确定样本量四个先决条件：1.一般人群的某病发病（或死亡）率（P0）2.相对危险度（RR）估计值3.第一类错误概率α4.把握度（1-

）p1

RR

p0p

1

p

02p

z

1.96z

1.282P

—暴露组的发病率P

—非暴露组的发病率q

1

p011 10 0)

2)

2( p

pn

(

z

2

pq

z

p q

p q例，某队列研究欲观察孕妇服用某药物与婴儿先天性心脏病之间的关系，假设已知非暴露者的发病概率（P0

）为0.008，即1000个活产儿中8例先天性心脏病病例，要求用双侧检验，α=0.05,β=0.10,求当RR=2时所需的样本数。则 Zα=1.96p0

=0.008Zβ=1.282 (查表)q0=

0.992p1=2×0.008

=0.016p

=(0.008+0.016)/2=0.012q1

=0.984q

=0.988(1.96 2

0.012

0.988

1.282 0.008

0.992

0.016

0.984)2n

(0.016

0.008)2

3892.1即两组各需

3892

人。2.随

访follow

up1.基线资料的收集baseline

data暴露的资料确定观察对象(结局?)与患病有关的其他特征（三）资料的收集获取资料的途径：询问、摘录常规记录资料体检、环境标本检测对象内容 同基线资料收集观察终点观察终止时间随访间隔随访者(四)资料的分析分析前的工作1.原始资料的重新核查2.资料编码、输入计算机或分组、归纳资料的整理（模式）累积发病率cumulativeincidence

rate，CI发病密度incidence

density，ID人年发病率 person

year incidence累积发病率资料归纳表组别 发病数 未发病数 合计暴露组非暴露组合计a b a+bc d c+da+c b+d ta (a

b

)c (c

d

)发病率人年（person

year，PY）-就是观察人数乘以随访年限。发病密度资料归纳表组别发病数人年数人年发病率暴露组非暴露组acPy1Py0a/Py1c/Py0合计rPyr/Py人员失访补充研究对象死于其他疾移拒5000人研究队列4950人人年 personyear,

PY10人年 10个人1年5个人

2年月数折算为年数：1个月=1/12年=0.083年日数折算为年数：1日=1/365年=0.0027年

亨每个观察时段的人数不同：然后累加19911992199319941995年120150140160130人人年的计算方法亨人数固定不变：人年数=人数

随访年数

年数（期初

期末）人数每个时段人年数

2人年数

120

150

1

150

140

1

140

160

1

160

130

1

575人年2 2 2 2应用寿命表法计算人年观察时间（年）年初人数年内进入人数年内发病人数年内离去人数人年数（X）（Ix）（Nx）（Dx）（Wx）（Lx）140379430425.5244845211464.034806038504.5Lx

I

x

1/

2(Nx

Dx

Wx

)

403

1/

2(79

4

30)

425.5(人年)

N

x

Dx

Wx

403

79

4

30

448(人)I

x

1

I

xL2

I2

1/

2(N2

D2

W2

)

448

1/

2(45

2

11)

464(人年)余类推，合计得1394人年。资料的分析两组率的计算及其差异的显著性检验关联强度的测量标化比剂量反应关系分析控制混杂因素1. 率的计算及其差别的显著性检验累积发病率的计算组别

发病数

未发病数

合计暴露组非暴露组合计a b a+bc d c+da+c b+d t发病率a (a

b

)c (c

d

)(ad

bc)2t(a

b)(a

c)(b

d

)(c

d

)

2

孕妇感染风疹病毒对新生儿先天性畸形的影响畸形儿正常儿合计发生率（%）感染组405385786.92未感染组132558557172.30合/p>

42.0172

6123

5717

578(40

5585

538

132)2

6295

2

P

0.01发病密度差异的显著性检验

2

[a

E(a)]2pyV

(a)

E(a)

py0V

(a)

1E

(a)

Py1

(r/Py

)组别发病数人年数人年发病率暴露组aPy1a/Py1非暴露组cPy0c/Py0合计rPyr/Py吸烟与肺癌关系队列研究75

岁以上英国男性医生

1951-1965死亡数

人年数死亡率（‰人年）轻度吸烟1139502.78不吸烟18561.17合计1248062.50E

(a

)

Py1

(r/Py)

3950

12

/

4806

9.86V(a)

E(a)

py0

9.86

856

1.76py 4806

0.74

[a

E(a)]2

[11

9.86]2V

(a) 1.762

1,P

0.05(四)资料的分析两组率的计算及其差别的显著性检验关联强度的测量标化比剂量反应关系分析控制混杂因素2.关联强度的测量相对危险度归因危险度归因危险度百分比relativerisk，RRattributablerisk,

ARAR%attributablerisk

percent人群归因危险度百分比PAR%或

PARPpopulationattributablerisk

percentage相对危险度

RRRR

暴露组某病累积发病率

Ie非暴露组该病累积发病

率

Io意义:Ie

a (a

b)

a

/

Py1Io

c(c

d)

c/

Py0RR

=

1，暴露与疾病无关RR

1，暴露与疾病有关RR

>

1，有危险作用， “正”关联RR

<

1，有保护作用， “负”关联暴露于某因素者发生某病的危险性是非暴露者的多少倍。相对危险度（RR）与联系的强度───────────────────相对危险度(RR) 关联的强度───────────────────0.9～1.01.0～1.1无0.7～0.81.2～1.4弱0.4～0.61.5～2.9中等0.1～0.33.0～9.9强＜0.110.0～很强──────────────────（耿贯一，1990）RR95%可信限2注意：用不校正的

作用—估计总体RR所在区间，兼作显著性检验（如果可信限不包括“1”在内，则RR在与可信限相同的概率水平有显著性意义。）

2RR95%CI= RR

1

1.96/RR95%CIWoolf法Var(lnRR)

1

1

1

1a b c dlnRR95%CI

lnRR

1.96 Var(ln

RR)求其反自然对数即得

RR95%CI孕妇感染风疹病毒对新生儿先天性畸形的影响畸形儿正常儿合计发生率（%）感染组405385786.92未感染组132558557172.30合R

Ie

6.92%

3.01Io 2.30%42.0

2.16—

4.20RR95%CI

3.011

1.96

/

0.03461

1

140 538 132 5585lnRR95%CI

ln

3.01

1.96 0.0346

0.737

1.466RR95%CI

2.09

4.33孕妇感染风疹后其新生儿患先天畸形的危险是未感染风疹孕妇的3.01倍(2.16-4.20倍 或2.09-4.33倍)。Var(ln

RR)

1

归因危险度AR,

RDAR

Ie

IoAR

I (RR

1)o意义 暴露组中完全由暴露因素所致的发病（死亡）率，也即由于暴露增加或减少的率的大小。或Ie

a (a

b)

a/Py

1Io

c(c

d)

c/Py0χ

2AR95%CI= AR1

1.96/IoRR

I

eP.2AR

Ie

Io

6.92%

2.30%

4.62%AR

Io

(RR

1)

2.30%

(3.01-1)

4.62%AR95%CI=42.0

1.82%-11.71%4.62%1

1.96

/孕妇感染风疹病毒者由于孕妇感染风疹病毒所致的新生儿先天畸形发生率是4.62% (1.82%-11.71%)。孕妇感染风疹病毒对新生儿先天性畸形的影响畸形儿正常儿合计发生率（%）感染组405385786.92未感染组132558557172.30合因危险度百分比

AR%意义暴露者某病死亡中，由该暴露因素所致的百分比。RRIeIo

RR

1AR%

IeAR%

RR

1

3.01

1

66.78%RR 3.01AR%

6.92%

2.30%

66.76%6.92%孕妇感染风疹病毒者，其新生儿先天畸形中，由孕妇感染风疹病毒所致的百分比是66.78%。孕妇感染风疹病毒对新生儿先天性畸形的影响畸形儿正常儿合计发生率（%）感染组405385786.92未感染组132558557172.30合群归因危险度百分比

PAR%

100%It 1

Pe(RR

1)

100%

Io Pe(RR

1)PAR%

ItIt

为全人群某病发病（死亡）率； Pe

为全人群对某因素的暴露率Io

为非暴露人群某病发病（死亡）率；意义 某一人群的某病发病（死亡）病例中可归因于某种暴露所占比例。P.24表

2-5收缩压分组观察

18

年冠心病发生结果（Framingham

心脏研究资料）收缩压观察冠心病冠心病发病 RR（mmHg）人数发生未发生概率≥165296952010.3211.98<16510671738940.1621.00合计136326810950.197人群中的

17.8%冠心病由于高血压引起

。

17.5%1

0.217

(

1.98

1

)0.217

(

1.98

1

)PAR%

AR%

(0.321

0.162)/0.321

49.5%说明高血压组中的 49.5%冠心病由于高血压引起

。PAR%

(0.197

0.162)/0.197

17.8%1363eP

296

21.7%举例

P.25(四)资料的分析两组率的计算及其差别的显著性检验联系强度的测量标化比剂量反应关系分析控制混杂因素3.标化死亡比 SMR意义：SMR<1 观察死亡数少于预期死亡数>1

观察死亡数多于预期死亡数如差异显著，提示暴露可能是保护（危险）因子。standardizedmortality

ratioSMR

研究人群中观察死亡数

(O)标准人口预期死亡数 (E)研究人群某年龄组观察人（人年）数所在地区全人口相应年龄组某病死亡率E

=x补充SMR

95%可信区间E( O

1.96

0.5)2SMR95%CI

某厂30-34岁工人有750名，于1950-1964年间死于某癌症5例，已知该期间全人口30-34岁组该癌症死亡率为3.2‰，求其SMR。O

5,

E

750

3.2‰

2.42.45SMR

2.082.4

0.66—

4.31( 5

1.96

0.5)2SMR95%CI

某厂30-34岁工人某癌症死亡率与一般人群的死亡率差异无显著性。(四)资料的分析两组率的计算及其差别的显著性检验联系强度的测量标化比剂量反应关系分析控制混杂因素4.

剂量反应关系分析血清胆固醇（mg/dl）暴露水平人数

病例数

RR发病率（‰）

AR（‰<210x0454a016b035.2I01.000.0210-x1455a129b163.7I11.8128.5

245x2424a251b2120.3I23.3985.1合计13339672.0--40-59岁男性按血清胆固醇水平分组的冠心病6年发病情况各暴露水平的RR、AR以不暴露或最低水平暴露为计算的参考值求得。获得暴露与疾病的剂量反应关系。5.

控制混杂因素分层分析多因素分析肥胖与高血压发病的关系（按性别分层）肥胖 非肥胖 合计性别人年Py1HBPa人年Py0HBPb人年PyHBPr男2470321326741573736女321812997651319417合计5688442324392893153157370pypy

5.65

13267

4.76V

(

a男

)

E(

a

)

RR=19.9 RR男=42.97 RR女=7.44E

(a男)

Py1

(r/Py

)

2470

36 /

15737

5.65[

ai

E(ai

)]2

V

(ai

)

2

aiE(ai)V(ai)男325.654.76女124.153.14合计449.807.907.90

148.06[44

9.80]2

[

ai

E(ai)]2

V

(ai)

2肥胖与高血压发病的关系（按性别分层）肥胖 非肥胖 合计性别人年Py1HBPa人年Py0HBPb人年PyHBPr男2470321326741573736女321812997651319417合计56884423243928931534

2470

/15737

5

3218

/13194

32

13267

/15737

12

9976

/13194

19.49i 1i

iMH

b

Py /

Py

ai

Py0i

/

PyiRR

21

1.96

/RRMH95%CI

RRMH148.06

12.08～

31.45

19.491

1.96/调整前：RR=19.97调整性别后，肥胖与高血压发病之间有统计学关联。肥胖者发生高血压的危险性是非肥胖者的19.49（12.08～31.45）倍。5.控制混杂因素分层分析多因素分析非条件Logistic回归模型Cox比例风险模型一、基本概念二、研究步骤三、研究方法四、常见的偏倚五、优缺点四、队列研究中的偏倚选择偏倚

—志愿者、失访偏倚信息偏倚 —测量偏倚混杂偏倚 —如：年龄、性别严格按照标准选择研究对象；减少失访率（<5%),

提高应答率；精确测量；用分层分析、标准化、多因素分析。常见偏倚控制偏倚五、前瞻性队列研究的优缺点优点——直接估计暴露与结局（发病或死亡）的因果联系和联系强度；在疾病发生前就确定有关致病因子的暴露情况，且随着时间的推移，观察暴露状况的变化。可同时研究一种暴露与多种疾病的关系。缺点——研究少见病时，必须随访较多人，并观察比较长的时期，较费财力；失访过多，超过5%，影响结果，造成偏倚；每次只能研究一个暴露因素，多病因疾病不适用。多阶段复合设计研究P.79巢式病例对照研究病例-队列研究病例-病例研究一、巢式病例对照研究nestedcasecontrol

study或 套叠式或嵌入式病例对照研究，队列内病例对照研究（一）概念它是在队列内套用病例对照研究的一种设计。以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机抽取或匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。该类研究设计正好符合病例对照研究的设计方案，因而可采用传统的病例对照研究的分析方法。按队列确定的时间分为前瞻性巢式病例对照研究prospectivenestedcase-control

study回顾性巢式病例对照研究retrospective nestedcase-controlstudy橡胶职业暴露与肺癌关系的巢式病例对照研究1.研究目的2.确定队列3.资料收集鉴定队列人群肺癌高发的危险因素，探讨橡胶职业暴露与肺癌间的关系。以橡胶厂工人为研究观察队列。1972—1995.12.31观察共23年。共1598人（男934人，女664人）。有关职业暴露的历史记录、职业卫生学调查资料，确定个体的职业暴露、生活饮食习惯及经济状况等变量。7.

结论亚硝胺是导致橡胶工人中肺癌危险性增高的主要职业性因素。随访发现癌症病人

研究队列中自1972年至1995年期间死亡51例肺癌病例。用配比的方法选择对照

要求对照与病例性别相同，年龄

3岁