凝血过程和纤溶系统

WOrdWOrd小血管损伤后血液将从血管流出，但在正常人，数分钟后出血将自(bleedingtime)0

分重要。凝血有缺陷时常可出血不止。维与血小板一道构成的结实的止血栓，有效地制止了出血。与此同时，板和某些血浆成分共同完成。一、血凝、抗凝与纤维蛋白溶解胶冻状凝块，这一过程称为血液凝固(bloodCoagUIatiOn)或血凝。在凝WOrdWOrd1-2血凝时由血小板释放出来的物质。内即可凝血。血浆内又有防止血液凝固的物质，称为抗凝物质(anticoagulant)o重要的作用。血管内又存在一些物质可使血纤维再分解，这些物质构成纤维蛋口溶解系统(简称纤溶系统)(fibrinloyticSyStem)o在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互协作，既有效地防止了失血，又保持了血管内血流畅通。(一)血液凝固凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质，统称为凝血因子(bIOodCIottingfactors),其中己按国际命名法用罗马数字编了号的有12种3-4)oIV与磷脂外，其余己知的凝血因子都是蛋口质，而且因子II、VII、IX、X、XI一条肽链进展有限的水解。通常在血液中，因II一条肽链进展有限的水解。通常在血液中，因II、vn、IX、X、XI、刈WOrdWOrd该因子代号的右下角加一“护字来表示。如凝血酶原被激活为凝血酶，即由因子II12。因子VnIII1【1只存在于血管外，所以通常因子Vn在血流中也不起作用。编号因子I

3-4按国际命名法编号的凝血因子同义名纤维蛋白原(fibrinogen)凝血酶原(PrOthrOmbin)因子III 组织凝血激素(tissuethromboplastin)因子IV C2+因子V 前加速素(PrOaCCeIerin)因子Vn 前转变素(PrOCOnVertin)因子Vnl 抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)因子IX 血浆凝血激酶(PIaSmathromboplastinCOmPOnent,PTC)因子X StUart-PrOWer因子因子XI 血浆凝血激酶前质(PIaSmathromboplastinantecedent,PTA)因子XD 接触因子(COlnaCtfactor)WOrdWOrdXIII纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizingfactor)凝血过程凝血过程基木上是一系列蛋口质有限水解的过程，凝血过程一旦开头，各个凝血因子便一个激活另一个，形成一个“瀑布”样的反响链直至血液凝固。凝血过程大体X XaI； I IWSFI-------------WW⅝r.∙ed12 任 JeHl--------------------I▼纤维蛋白原----------------纤维 S白-------*变化方向3-4凝血过程的三个阶段简图上可分为三个阶段〔图3-4〕:χχaII〔〕激Ila〔凝血酶〕；因子I〔纤维蛋白原〕转变成Ia〔纤维蛋白〕。χ的激活可以通过两种途径。假设只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子χ激活从而发生凝血的，称为径内源性激活途径〔intrinsicroute〕；假设是依靠血管外组织释放的因子III来参与因子χ的激活的，称为外源性激活途径(extrinxicroute),.medl26.WOrdWOrd胶原纤维，与因子刈接触，可使因子刈激活成刈a。XiIa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活因子XH,这是一种正XIIa大量生成。XIlaXIXia。由因子XIrXIa形成为止的步骤，称为表而激活。表而激活过程还需有高分子激肽原*Xla再激活因子IXIXa,这一步需要有Ca2+IV)存在。IXa再与因VIIl3因子(PF3)Ca“组成因子VIllXXaOJ(IL3因子可能就是血小板膜上的磷脂,它的作用主要IXaχCa?+而同时连接于这个磷脂表而，这样，因子IXaχ发生有限水解而激活χa。但这一激活过程进展很缓慢，除非是有因子VllI参与。因子训木身不是蛋口酶，不能激活因子X,但能使IXa激活因子χ的作用加快几百倍。所以因子训虽是一种关心因子，但是十分重要。遗传性缺乏因子Vn将发生甲型血友病(hemophiliaA),IXχ的反响受阻，血液也就不易凝固，这种凝血缺陷称为B型血友病(hemophiliaB)。外源性途径由因子VnIIICa?+χa°1【1,IIICa?+的作用就是将因子Vllχ都结合于因子III所供给的磷脂上，以便因子以便因子Vnχχa°WOrdWOrdXa又与因子V、PE3Ca?+形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原〔II〕生成凝血酶〔Ila〕oPF3也是供给磷脂表而，因子Xa和凝血酶原〔因子II〕Ca?+而同时连接于磷脂表而，χa催化凝血酶原进展有限水解，成为凝血酶〔IIa〕O因子V也χa的作用增快几十倍。因子χ与凝血酶原的激活,都是在PF31【〔凝血酶原VIIIXχ,Ca?+因此，在这些因子的分子上必需有能与CQ+结合的部位。现己知,因子II、训、IX、X都是在肝中合成。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽KY位竣化Y-竣谷氨酸残基，构成这些因子的Ca?+结合部位。因此，缺陷维K,将消灭出血倾向。Vn凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用，这也是正反响；它又能激XIIIXIIIXIlla；但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解，使WOrdWOrd每一分子纤维蛋白原从N-端脱下四段小肽，转变成为纤维蛋白单体(fibrinmonomer),然后相互连接，特别是在XnIa作用下形成牢固的纤维蛋口多聚体(fibrinPOIymerS),即不溶于水的血纤维。上述凝血过程可见3-5表示。一般来说，通过外源性途径凝血较快，内源性途径较慢，但在实际状况中，单纯由一种途径引起凝血的状况不多。血纤维形成催化作用变化的方向血纤维形成3-5血液凝固过程示意图SS；血管内皮下组织PF3：3因子PK：1：因WOrdWOrdVlIl复合物K：2：VnHK：3：凝血酶原酶复合物在凝血的某些阶段，内源性途径与外源性途径之间存在着功能的穿插性的因子VIb和III可以形成复合物直接激活因子IX,XIXIb的功能。这一机制得以解释为什么在因子IX倾向，较因子XI和刈缺乏时更为严峻。另一方面，内源性因子XH的裂解产物和因子IXa也能激活外源性的因子VII。〔二〕抗凝系统的作用Iml300单位，在凝血时通常可以全部激活。IOml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且Iml血浆中消灭的凝血酶活8-10单位，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。现在己经查明，血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶IIICantithrOmbinln〕75%o抗III是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物(SerinePrOteaSeinhibitor)氨酸蛋口酶(SerineProteaSe)。抗凝血酶III分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活WOrdWOrd性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶III,可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。结合血浆中的一些抗凝蛋口，如抗凝血酶III和肝素关心因子II(heparinCOfaCtOrII)II的某一个&氨基赖氨酸残基结合，则抗凝血酶III与凝血酶的亲和力可增加100肝素关心因子III特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，1000倍。浆中的脂酶，加速.血浆中乳糜微粒的去除，因而减轻脂蛋口对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。自然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物7000以下肝素称为低分子量肝素。低分子量肝素只与抗凝血酶I素。低分子量肝素只与抗凝血酶I【结合，而分子量较大的肝素除了能WOrdWOrd与抗凝血酶III结合外，还能与血小板结合，结果不仅抑制血小板表而凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚拢与释放。由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复朵，易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂。从化学木质看，凝血过程是一系列酶促反响链，其中主链是一系列丝氨酸蛋口酶的作用。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨III是其中最为重要的一种。属于丝氨酸1Xna、Xia、的Cl抑制物(ClinhibitOr),广谱的蛋白酶抑制物坛巨球蛋口(a2-macroglobulin)通过对凝血辅因子如因子VWl活性的抑制而实现抗凝作用。下述的蛋C和凝血酶调制素都是属于这类抗凝物质。C(PrOteinC)是近年来引起留意的另一种具有抗凝作用的62023,它由肝合成，并有赖于维生素K的存在。C以酶原形式存在于血浆中，蛋白质C在凝血酶的作用下发生有限的酶解过程，从分子上裂解下一个小肽后即具有活性。激活的蛋C与血管内皮外表存在的辅因子凝血酶调制素(thrombomodulin)结合成复合物，在Ca?+C的激活过程大大加快。激活的蛋白质C具有多方而的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：①灭活凝血因子V的作用包括：①灭活凝血因子V和训。这种灭活也是一种酶解过程，WOrdWOrd即是把因子VVlIl的重链进展水解，使他们与磷脂的结合力降低。这种灭活反响需要有Ca2+的存在，反响的速度是很快的；②限制因子Xa与血小板结合。存在于血小板表而的因子Va是因子Xa的受体。当Xa与这种受体结合后，可使因子Xa的活性大为增加。由于激活CVa灭活，使因子Xa与血小板的结合受到阻碍，结果可使因子Xa激活凝血酶原的作用大为减弱；③增加纤维蛋白的溶解。激活的蛋白质C能刺激溶酶原激活物的释放，从而增加纤溶活性。激活的蛋白质C的这一作用只有在内皮细胞存在的状况下才能实现。维生素K缺乏或患肝病可使蛋口质C的合成削减；某些病理状况造成血管内皮广泛损伤时使凝血酶调制减少，这种削减转而使蛋口质C的激活受阻。不管是蛋白质C削减或活化受阻都增加了形成血栓的倾向。体外延缓或阻挡血液凝固的因素：①降低温度，当反响系统的温度10°C以下时，很多参与凝血过程的酶的活性下降，因些可延缓延缓血凝，③去CQ+,Ca?+的参与，合物，从而削减了血浆中的C2防止了血液凝固。由于少量枸椽酸钠〔ECTA〕WOrdWOrd作抗凝剂，它们能与Ca?+结合不易溶解的复合物。但它们对机体有害，因而不能进入体内。〔三〕纤维蛋白溶解在生理止血过程中，小血管内的血凝块常可成为血栓，填塞了这一段血管。出血停顿、血管创伤愈合后，构成血栓的血纤维可渐渐溶解，程，称为纤维蛋口溶解〔简称纤溶〕。纤维蛋口溶解〔纤溶〕系统包括四种成分，即纤维蛋白溶解酶原〔PIaSminOgen〕〔〔PlaSmin〕〔纤溶酶，血浆素〕〔或纤维蛋白原〕〔图3-6〕oIW原激活物(+)軒瘩寿原 纤溶降 紆溶聲抑制物“://WWW/“>^d126.Gedli]C+)歼准贲白及纤维蛋白原 纤维董白降解产物〈+人促进作用 (一人抑制作用3-6纤维蛋口溶解系统纤溶酶原激活纤溶酶原很可能是在肝、骨髓、嗜酸性粒细胞与肾中合成的；在正常成年人每IOOml中合成的；在正常成年人每IOOmlJflL10-2Omg纤溶酶原，WOrdWOrd婴儿较少，妇女晚期妊娠时增多。纤溶酶原激活物分布广而种类多，主要有三类：第一类为血管激活物，在小.血管内皮细胞中合成后释放于血中，以维持血浆内激活物浓就属于这一类激活物，活性很强，有助于防止肾小管中纤维蛋口冷静。XIIa激活后，所相互协作并保持平衡。13分钟，通常快速被肝去除。纤溶酶原的激活也是有限水解的过程，在激活物的作用下，脱下一段肽链成为纤溶酶。纤维蛋白〔与纤维蛋白原〕的降解纤溶酶和凝血酶一样，也是蛋口酶，但是它对纤维蛋口原的作用与凝血酶不同。凝血酶只是使纤维蛋口原从其中两对肽链的N-端各脱下一个小肽，使纤维蛋白原转变成纤维蛋口。纤溶酶却是水解肽链上各单位的赖氨酸-精氨酸键，从而逐步将整个纤维蛋口或纤维蛋口原分割成很多可溶的小肽，总称为纤维步将整个纤维蛋口或纤维蛋口原分割成很多可溶的小肽，总称为纤维WOrdWOrd蛋口降解产物。纤维蛋白降解产物一般不能再消灭凝固，而且其中一局部有抗血凝的作用。纤溶酶是血浆中活性最强的蛋口酶，但特异性较小，可以水解凝血酶、因子V、因子VIII、激活因子XIU；5-胺、ADP等；还能激活血浆中的补体系统；但它的主要作用是水解纤维蛋口原和纤维蛋口。血管内消灭血栓时，纤溶主要局限于血栓,这可能是由于血浆中有大量抗纤溶物质〔即抑制物〕处于平衡状态。抑制物及其作用血液中存在的纤溶抑制物主要是抗纤溶酶〔antiplasmin〕,但其特异性不大，例如，a?-巨球蛋口能普遍抑制各种内切酶，包括纤溶酶、胰蛋白酶、凝血酶、激肽释放酶等。每一分子a?■巨球蛋白可结合一分子纤溶酶，然后快速被吞噬细胞去除。血浆中①-抗出血管，把握血管外纤溶活动。看来这些抑制物的作用,是广泛把握在创伤部位，有重要意义。〔四〕表而激活与血液的其他防卫功能血管损伤后暴露出内膜下组织，通过表而激活使因子刈激活成因血管损伤后暴露出内膜下组织，通过表而激活使因子刈激活成因WOrdWOrdXIIa,a又激活肽释放酶成为激肽释放酶，而激肽释放酶又可激活因子XII,从而形成一个正反响环，可形成足够的XIIa和激肽释放酶。这样，不但同时激活了血凝和纤溶系统，也激活了补体系统和激肽系统〔3-7〕o补体激活的一些产物和激肽都是作用很强的趋化因子，能吸取吞噬细胞到受损伤的部位，产生非特异性免疫反响；这样使生理止血功能与免疫功能相协作，有效的保护机体，削减创伤带来的损害。WOrdWOrd血小板激活

Ifc管内皮下蛆织“://WWW/“-H9“://WWW/“免疫反响37表而激活也血液各种防卫功能关系示意图免疫反响PK：前激肽释放酶Pn：纤溶酶原K：激肽释放酶Pn：纤溶酶HK：高分子激肽原CI：KmXIIa,XH及其激活型二、血小板的止血功能因血管创伤而失血时，血小板在生理止血过程中的功能活动大致可以分为两段，第一段主要是创伤发生后，血小板快速粘附于创伤处,并聚拢成团，形成较松软的止血栓子；其次段主要是促进血凝并形成坚实的止血栓子。〔一〕血小板粘附与聚拢两个过程。血管损伤后，流经此血管的血小板被血管内皮下组织外表激活，马上粘附于损伤处暴露的胶原纤维上。参与血小板粘附过程的主要因马上粘附于损伤处暴露的胶原纤维上。参与血小板粘附过程的主要因WOrdWOrd素包括：血小板膜糖蛋白I(GPl)、VonWinebrand因子(VW因子)和内皮下组织中的胶原。当血小板缺乏GPl或胶原纤维变性时，血小板粘附(thrombocyteadhesion)功能便受损。发生血小板粘附过程的可能机制VW因子再与血小板膜上的特异受体结合。此外，血小板膜上的糖粘附主要是一种表而现象，粘附一旦发生了，血小板的聚拢过程(thrombocyteaggregation)也随即发生。聚拢是指一些血小板相互粘连在一起的过程。聚拢开头时，血小板由圆盘形变成球形，并伸出一些貌似小刺的伪足；同时血小板脱粒，即原来贮存于致密颗粒内的ADP、5男色胺等活性物质被释放。ADP释放和某些前列腺素的生成,对聚拢的引起格外重要。ADP的作用在体外试验中看到，ADP是使血小板聚拢最重要的物质，特别是从血小板释放出来的这种内源性ADP尤其重要。在血小板悬液中参与小量ADP0.9μmol∕L以下)，能快速引起血小板ADP(1.0μmol∕L左右),则在第一聚拢时相完毕和解聚后不久,又消灭其次个不行逆的聚集时相,这是由于血小板释放的内源性ADP所引起的;假设是参与大量ADP,则快速引起不行逆的聚拢,即直接进入聚拢的其次时相.以不同剂量的凝血酶参与血小板悬液,也可使血小板发生聚拢;而且与ADP相似,随着参与剂量的渐渐增加,可看到从只有第一时相可逆性聚拢,到消灭两个时相的聚集,再到直接进入其次时相的聚拢.由于，用腺苗阻断内源性集,再到直接进入其次时相的聚拢.由于，用腺苗阻断内源性ADP的释WOrdWOrd放或用腺苗三磷酸双磷酸酶(apyrase)以破坏ADP,均可抑制凝血酶引起的聚拢，说明凝血酶的作用可能是由于凝血酶与血小板细胞膜上的凝血酶受体结合后，引起内源性ADP释放所引起的。参与胶原也可引进悬液中的血小板聚拢，然而只有其次时相的不行逆聚拢，一般认为这也是由于胶原引起内源性的ADP释放所致。一般能引起血小板聚拢的物质均可使血小板内CAMPCAMPCAMP减少引起血小板内Ca?+增加，促使内源性ADP释放。ADP引起血小板聚拢，还必需有Ca?+和纤维蛋白原存在，而且要消耗能量。将血小板悬浮于缺乏葡萄糖的溶液中数小时，或用药物阻断或减弱血小板产生ATPADP也不能使洗净了的血小板聚拢，除非参与纤维蛋口原；但凝血酶和胶原可使a颗粒内的纤维蛋口原释放。ADP是通过血小板膜上的ADP受体引起聚拢的。目前认为，血小板膜上有表而ATP酶，这是防止血小板相互粘聚所必需的，而ADP可抑制外表ATP酶的活性；ADP还可使血小板暴露出磷脂外表,因而可以通过CQ+“搭桥“而相互粘聚。血小板前列腺素类物质的作用血小板质膜的磷脂中含有花生四烯酸，血小板细胞内有磷脂酸血小板细胞内有磷脂酸A2。在血小板被外表激活时，磷脂酶A2也被激WOrdWOrdA2花生四烯酸在血小板的环氧化酶作用下G2和H?(PGG2、PGH2)OPGG2PGH2PGG2PGH2都很不稳定，可以直接生成小量PGE2和PGF2OPGH2可以在血栓素合成酶的催化作用下，形成大量血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)oTXA2使血小板内CAMP削减，因而有很强的聚拢血小板的作用，也有很强的收缩血管的作用。TXA2也不稳定快速转变成无活性的血栓素B?(TXB2)咪哇(imidazole)可抑制血栓素合成酶，所以有防止血小板聚拢的作用。此外，正常血管壁内皮细胞中有前列腺环素合成酶，可以催化血小板生成的