遗传性男性不育症2023年

2023年遗传性男性不育症男性不育是一种复杂的多因素病理状态，患者表型从睾丸中完全没有精子到精子质量的明显降低，具有高度异质性。遗传因素至少占男性不育症的15%，男性不孕不育男性不育疾病基因的发现历程大多数男性不育的遗传原因仍然未知染色体异常单基因病2023年4月14日，Science首次推出人类生殖专刊，复旦大学生物医学研究院王磊/桑庆受邀发表了题为Understandingthegeneticsofhumaninfertility的综述论文。不孕不育已成为影响人类健康的重大疾病，不孕不育发生率逐年攀升。该综述论文以人配子质量（Gametequality）为核心，对近几年来发现的影响人类配子质量的因素，尤其是遗传因素进行了重点介绍。不育遗传学研究综述2023年CONTENTS目录下丘脑-垂体-性腺轴紊乱与性腺功能障碍低促性腺激素性性腺功能减退症，如CHH促性腺功能亢进性性腺功能减退症：如Klinefelter综合征(也称为47,XXY)性发育障碍01发育及功能不正常的精子无精少精畸精弱精02受精异常PLCZ1基因ACTL7基因ACTL9基因031.下丘脑-垂体-性腺轴紊乱与性腺功能障碍下丘脑-垂体-睾丸轴（hypothalamic-pituitary-testisaxis，HPT）低促性腺激素性性腺功能减退症，如CHH促性腺功能亢进性性腺功能减退症：通常是由性腺功能衰竭和性激素负反馈缺失引起的，如Klinefelter综合征(也称为47,XXY)性发育障碍1.低促性腺激素性性腺功能减退症中央激素调节睾丸功能的缺陷，与FSH和LH低水平有关，这可能是先天或后天的(例如，肿瘤，浸润性疾病，空蝶鞍，医源性和自身免疫性垂体炎)。下丘脑垂体性腺轴的先天性缺陷，被称为先天性低腺性机能减退(CHH)，是一种罕见的、复杂的遗传病(发病率为8000人中1人)，具有可变的表型、外显率和遗传性。典型的CHH表型为缺乏或延迟的青春期、类无睾特征、稀疏或无体毛、男性乳房发育、隐睾、小阴茎和睾丸体积极低(<5ml)。然而，在某些情况下，精子发生减少和轻度雄激素不足是唯一的症状，导致CHH诊断延迟至青春期后。CHH可表现为嗅觉丧失或嗅觉减退(Kallmann综合征)或典型的表型为孤立的促性腺机能减退的CHH值得注意的是，发育异常如唇腭裂，中线颅面缺损，牙齿发育不全，听力受损，单侧肾发育不全和双手连带动作经常发生在综合征中，而CHH相关基因也和不同的综合征疾病有关(如戈登·福尔摩斯综合征，CHARGE综合征和Waardenburg综合征)。在过去的20年中，大约有30个候选基因被鉴定出来，参与了许多生物学过程，包括促性腺激素释放激素(GnRH)神经元的胚胎分化、GnRH神经元的迁移、GnRH神经元功能的上游和代谢调节、GnRH合成和GnRH激活。CHH表型复杂的CHH与该疾病相关的一些基因(例如FGFR1和PROKR2)可能会导致Kallmann综合征或典型的CHH，一个基因可能导致两种不同的表型，因此在遗传咨询方面具有明显的复杂性。CHH并不总是遵循孟德尔遗传规律，它可能是由二基因或几个基因引起的，合计约占病例的15%。这种遗传模式意味着在同一个CHH患者中两个(双基因)或两个以上(寡基因)CHH基因的突变，通常都是杂合的。双基因遗传的一个典型例子是，两个基因突变是由两个无症状杂合携带(或仅表现出轻度的性腺机能减退)的父母遗传的。使用睾酮治疗CHH是可逆的。由GNRHR、FGFR、KAL1、KISS1、TAC3或PROK2R基因突变引起的CHH通过睾酮治疗可以持续逆转，包括Kallmann综合征或正常CHH患者。因此，建议定期暂停睾酮替代治疗，以验证可逆性。明确引起CHH的潜在遗传缺陷是很重要的，因为在大约80%的患者经过9-18个月的促性腺激素治疗后，精子形成会重新建立，而突变也可能会通过自然妊娠传递给下一代CHH相关基因定位疾病遗传方式OMIM号基因定位疾病遗传方式OMIM号基因1q32.1?Hypogonadotropichypogonadism13withorwithoutanosmiaAR614842KISS18q12.2Hypogonadotropichypogonadism5withorwithoutanosmiaAD612370CHD72q14.3{Hypogonadotropichypogonadism15withorwithoutanosmia}AD614880HS6ST19q34.3Hypogonadotropichypogonadism9withorwithoutanosmiaAD614838NSMF3p14.3Hypogonadotropichypogonadism18withorwithoutanosmiaAD,AR,DD615267IL17RD10q24.32Hypogonadotropichypogonadism6withorwithoutanosmiaAD612702FGF83p13Hypogonadotropichypogonadism4withorwithoutanosmiaAD610628PROK210q26.12Hypogonadotropichypogonadism14withorwithoutanosmiaAD614858WDR114q13.2Hypogonadotropichypogonadism7withoutanosmiaAR146110GNRHR11p14.1Hypogonadotropichypogonadism24withoutanosmiaAR229070FSHB4q24Hypogonadotropichypogonadism11withorwithoutanosmiaAR614840TACR312q13.3Hypogonadotropichypogonadism10withorwithoutanosmiaAR614839TAC34q27Hypogonadotropichypogonadism25withanosmiaAD618841NDNF12q21.33Hypogonadotropichypogonadism19withorwithoutanosmiaAD615269DUSP65q31.3Hypogonadotropichypogonadism17withorwithoutanosmiaAD615266SPRY419p13.3Hypogonadotropichypogonadism8withorwithoutanosmiaAR614837KISS1R7q21.11{Hypogonadotropichypogonadism16withorwithoutanosmia}AD614897SEMA3A19q13.33Hypogonadotropichypogonadism23withorwithoutanosmiaAR228300LHB7q31.32Hypogonadotropichypogonadism22,withorwithoutanosmiaAR616030FEZF120p12.3Hypogonadotropichypogonadism3withorwithoutanosmiaAD244200PROKR28p21.3Hypogonadotropichypogonadism20withorwithoutanosmiaAD615270FGF1720p12.1Hypogonadotropichypogonadism21withanosmiaAD615271FLRT38p21.2?Hypogonadotropichypogonadism12withorwithoutanosmiaAR614841GNRH1Xp22.31Hypogonadotropichypogonadism1withorwithoutanosmia(Kallmannsyndrome1)XLR308700ANOS18p11.23Hypogonadotropichypogonadism2withorwithoutanosmiaAD147950FGFR1概述克氏综合征全名叫克兰费尔特综合征(KlinefelterSyndrome)，是一种性染色体异常疾病，属于罕见病的一种。由于存在一条额外的X染色体，从而造成男性性腺功能低下，雄激素不足，生精功能受损等问题。在新生男婴中发病率为1/500-1/1000，而在非阻塞性无精症患者中，发生率高达1/7。常见的染色体核型为：47，XXY，嵌合型为：46，XY/47，XXY。2.Klinefelter综合症2.Klinefelter综合症临床特征：1.性腺功能减退：青春期后患者可出现声音尖，面部皮肤白净细嫩，胡须稀少，无喉结，腋毛少，阴毛呈女性分布，两侧乳房呈女性化。肌肉量少，两侧睾丸小且硬，容积大小一般小于1-2ml；2.男性不育：精液检查发现严重少精子症或无精子症；3.长骨异常会导致腿长度增加；4.心理异常，自卑缺乏自信等。5.较高水平的语言能力受损，但词汇及语言理解相对保留。治疗年龄是Klinefelter综合征无精患者睾丸精子提取最重要的预测因素，因为31岁以下男性的成功率明显较高。显微外科睾丸精子提取术(microTESE)与传统的TESE技术相比，具有更高的精子提取率(~50%)。用荧光原位杂交技术(FISH)对Klinefelter综合征或嵌合的Klinefelter综合征患者的精子进行分析后发现，这些患者的精子非整倍性率分别在2%-25%和1.5%-7.0%之间，而这将增加患者的子女出现染色体非整倍性的可能性。这种综合征在患者年轻时得到早期诊断是明显更有利的，因为可以提早冷冻保存睾丸精子，来保存生育能力以及开始预防治疗其他相关的非生殖健康问题。Klinefelter综合征患者应该在他们的一生中监测潜在的合并症。2.Klinefelter综合症3.性发育异常性发育异常（DSD）是一种先天性异常，表现为性染色体、性腺或性激素性别不典型、不一致。从外观看，女孩有男孩的特征或男孩发育不全有像女孩的表现。发生率为新生儿的1/5000-1/4500。性发育异常是临床一种比较少见的疾病，甚至有人把它归类为罕见疾病。DSD的病因复杂，临床表现复杂多样、变化多端，对于不熟悉DSD的临床医生而言往往难以诊断和治疗。DSD分类为性染色体异常、性腺发育异常、性激素与功能异常3.性发育异常CONTENTS目录下丘脑-垂体-性腺轴紊乱与性腺功能障碍低促性腺激素性性腺功能减退症，如CHH促性腺功能亢进性性腺功能减退症：如Klinefelter综合征(也称为47,XXY)性发育障碍01发育及功能不正常的精子无精少精畸精弱精02受精异常PLCZ1基因ACTL7基因ACTL9基因03发育及功能不正常的精子精子产生异常-无精/少精精子畸形--MMAF鞭毛的多种形态异常、圆头精子、无头精子、大精子症弱精症梗阻性无精症受精异常无、少、弱、畸专家共识1.无精症无精子症是指射出的精液中及精液离心后镜检沉渣均未见精子，须2次以上不同时期的精液标本均未见精子即可诊断临床上根据有无精道梗阻将无精子症分为梗阻性无精子症（obstructiveazoospermia，OA）和非梗阻性无精子症（non-obstructiveazoospermia，NOA），其中OA约占40%。OA：是指睾丸内精子发生正常，但由于先天性异常、泌尿生殖道感染或外伤等原因导致双侧睾丸网至射精管开口的任意部位生殖道梗阻，精子不能正常排出体外，且射出精液或射精后尿液离心镜检均未见精子。NOA：是指原发性睾丸功能衰竭或下丘脑/垂体功能异常等引起的生精功能障碍，从而导致射出精液中无精子存在的一类疾病。OA指先天性或后天性输精管道梗阻引起的无精子症，约占无精子症的40%。依据梗阻部位的不同，输精管道梗阻可分为睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻和射精管梗阻等。在先天性输精管缺如（CBAVD）患者中（一类梗阻性无精子症），80%是由于囊性纤维跨膜转导调节因子（cysticfibrosistransmembraneregulator，CFTR）的双等位基因遗传突变导致，提示遗传学因素在梗阻性无精子症发病中起到重要作用。部分梗阻性无精子症可能是由多囊肾病所引起的，由PKD1、PKD2等基因引起。多囊肾是一种遗传性的慢性肾病，也会导致不育症。1-1.梗阻性无精子症OA有研究表明，当CFTR的两个等位基因都发生严重的功能失效，或者其中一个等位基因功能失效，另外一个有残余，则有可能造成强表型-囊性纤维化；两个等位基因功能均为残余时，则有可能引起非典型性的CFTR相关疾病，例如CBAVD。5T是指内含子8的胸腺嘧啶Tn多态性改变，可以为5T、7T和9T，其与iCBAVD的发病具有相关性，正常人多为7T或9T，而在iCBAVD中，5T会导致剪切减少，使得CFTR转录本缺少外显子9，进而导致CFTR蛋白不能成熟。5T在iCBAVD患者中高达21%，但是在正常人群中，其突变率只有5%，提示5T多态性只有部分外显率。Tn区之前的TG重复数量也决定了外显子9的剪切，TG重复数量越多，外显子9剪切效率越低。健康人群中通常为TG11-5T，而iCBAVD患者以TG12-5T多见CFTR基因基因多态性位点1-1.梗阻性无精子症OA非梗阻性无精子症(non-obstructiveazoosper_x0002_mia，NOA)和重度少精子症约占男性不育患者总数的10%-20%。染色体核型异常和Y染色体微缺失可解释15%～20%的NOA及重度少精子症约27%的NOA患者可从遗传上解释，此外一些NOA也受后天因素影响，如精索静脉曲张、感染、肿瘤、药物与毒素和环境因素等。影响NOA的遗传因素包括三类：染色体数目异常、染色体结构异常、单基因遗传病。非梗阻性无精子症和重度少精子症非梗阻性无精子症和重度少精子症AZF区域缺失Y染色体长臂上存在着控制睾丸发育、精子发生及维持的区域，称为无精子症因子(azoospermiafactor，AZF)，该区域易发生同源重组，从而导致缺失或重复，引起少精子症或无精子症。AZF微缺失可解释7．8%的NOA和重度少精AZFa区或AZFb区缺失的患者，一般均表现为无精症，AZFa区b区c区全缺失的患者，100%无精--通过供精辅助生殖技术生育后代。AZFc区缺失的患者，有希望通过睾丸活检找到精子，严重少精子或少精子症患者也可考虑接受辅助生殖技术助孕来生育后代。辅助生殖技术（ART）可以克服自然的受精障碍，但增加了缺陷基因传递风险--基因检测非常有必要/s/QRvYEA4jXK9E1b-7kSMvqA非梗阻性无精子症和重度少精子症染色体异常--Klinefelter综合征Klinefelter综合征，简称克氏综合征，又称先天性曲细精管发育不全综合征，是最为常见的引起原发性性腺功能减退症的先天性异常，660例活产男婴中约出现1例。最常见的基因型为47,XXY（占90%）），也存在有48,XXXY和46,XY/47,XXY嵌合体这样的核型临床特征：1.性腺功能减退：青春期后患者可出现声音尖，面部皮肤白净细嫩，胡须稀少，无喉结，腋毛少，阴毛呈女性分布，两侧乳房呈女性化。肌肉量少，两侧睾丸小且硬，容积大小一般小于1-2ml；2.男性不育：精液检查发现严重少精子症或无精子症；3.长骨异常会导致腿长度增加；4.心理异常，自卑缺乏自信等。5.较高水平的语言能力受损，但词汇及语言理解相对保留。非梗阻性无精子症和重度少精子症/s/QRvYEA4jXK9E1b-7kSMvqA/s/wFnTxx2qTh1BETJZzrbuag单基因病精子发生依赖于多个生精相关基因的调控，这些生精相关基因发生突变则可能影响精子发生或成熟，导致NOA的发生。NOA是一种表型表现，至少可以存在三种不同类型的睾丸组织学：(i)唯支持细胞综合征(Sertoli-Cell-OnlySyndrome,SCOS)；(ii)生殖细胞的成熟停滞(MaturationArrest,MA)（例如精原细胞和精母细胞停滞（SGA,SCA））；(iii)精子发生不足。SCOS和完全MA的特点是睾丸中没有单倍体细胞，因此后续通过TESE（睾丸显微取精）回收精子的进行ICSI（卵胞浆内单精子显微注射）的过程是不成功的。TESE前进行基因诊断将具有很高的临床益处，可以防止纯SCOS/MA患者进行不必要的手术。m-TESE和ICSI可以帮助少数NOA患者获得他们的生物学后代，但这种致病遗传风险也可能会传递给下一代男性而使之罹患不育症。基因检测可明确不育症的具体病因，以此判断药物治疗效果、显微取精或辅助生殖技术治疗预后，并预测后代遗传风险，通过一定的手段（如PGT）尽量规避这种遗传风险。1.无精症诊疗流程梗阻性：CFTR、ADGRG2、PKD1、PKD2非梗阻性①染色体数目和结构异常，如Klinefelter综合征等；②Y染色体微缺失；③睾丸分化、精子发生、生精细胞和凋亡相关的基因突变及遗传多态性，如X-连锁TEX11基因、SOX5基因多态性等；④精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA等表观遗传学改变；⑤发育相关因素，如先天性无睾症、隐睾等；⑥内分泌相关因素，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH）、Kallmann综合征等。定义：少精子症是指射出体外的精液中虽然有精子，但精子总数（或精子浓度）低于正常生育力男性精液检查参考值下限。根据《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》的参考值，禁欲2~7d，至少2次精液常规分析提示精液中虽然有精子，但1次射精的精子总数<39×106（或精子浓度<15×106/mL），而精液体积、精子活力、精子正常形态率等正常即可诊断为少精子症。如合并精子前向运动（progressivemotility，PR）精子百分率或正常形态精子百分率低于参考值下限，诊断为少弱精子症或少畸精子症据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）报告，约15%的育龄夫妇患有不育症，而发展中国家的某些地区甚至高达30%。过去20年里，欧美发达国家男性的精子浓度以平均每年2.6%的速度下降。一项印度的研究统计了17979例人群的精液检查结果，显示少精子症的发生率为22%；另一项在瑞士进行的一项全国性横断面调查表明，17%的男性精子浓度低于15×106/mL2.少精症（1）染色体异常：包括数目异常和结构异常，部分可影响精子发生，表现为少精子症。（2）Y染色体微缺失：Y染色体长臂上存在控制精子发生的AZF区域，AZF区缺失是严重少精子症的常见原因。（3）基因突变：某些基因突变可能会造成精子发生功能障碍，导致少精子症，如KLHL10、TAF4B、SPINK2等。2.少精症诊疗流程3.弱精定义：弱精子症是指精液中精子前向运动（progressivemotility，PR）百分率低于32%，其他精液参数参考值在正常范围，建议有2次及以上精液分析。弱精子症与少精子症（oligozoospermia）或畸形精子症（teratozoospermia）多同时存在，合称少弱精子症（oligoasthenozoospermia）或弱畸精子症（asthenoteratozoospermia）或少弱畸精子症（oligoasthenoteratozoospermia，OAT）。弱精子症患者的不育风险较精液参数正常者增加2~3倍，而少弱精子症或弱畸精子症患者增加5~7倍，OAT最高，约增加16倍弱精子症（asthenozoospermia）是男性不育最常见的类型之一。据报道，因弱精子症而导致的男性不育占20%~40%目前报道与弱精子症相关的单基因遗传疾病主要包括精子鞭毛多发形态异常1）原发性纤毛运动障碍（primaryciliarydyskinesia，PCD）2）精子线粒体相关基因GALNTL53）双孔钾离子通道TRAAK，钙离子通道CATSPER等突变遗传学检测：弱精子症合并少精子症（要求精子浓度<5×106/mL），推荐行染色体核型分析及Y染色体微缺失检测。特殊类型重度弱精子症建议行遗传学检查：①合并ADPKD，建议进行PKD1、PKD2和PKD3（GNNAB）相关基因检测；②合并PCD（有内脏反位称为Kartagener综合征），建议行全外显子组或基因panel测序分析；③合并特殊类型精子形态异常如MMAF，建议行全外显子组或基因panel测序分析3.弱精的诊疗流程3.弱精--原发性纤毛运动障碍《男性生殖相关基因检测专家共识》原发性纤毛运动障碍（primaryciliarydyskinesia,PCD）是一种少见的常染色体隐性遗传疾病或Ｘ连锁相关的双等位基因突变遗传疾病，以纤毛运动障碍为特征。PCD的临床表现形式多样，缺乏特异性，易被误诊或漏诊。该疾病系基因突变导致纤毛结构和（或）功能异常，致使各脏器纤毛上皮发生运动障碍，表现为含纤毛组织器官的功能障碍1.呼吸系统：呼吸系统症状是ＰＣＤ患者的主要临床表现之一，且常在出生后不久即出现。2.内脏逆位：内脏反位与其他先天性发育异常3.生殖系统：男性患者通常不能生育，表现为精子缺乏或没有动力，女性患者发生异位妊娠的风险较高。外动力蛋白臂外动力蛋白臂组装微管连接蛋白-动力蛋白调节复合物内动力蛋白臂径向辐条畸形精子症的定义：畸形精子症是指正常形态精子百分率低于参考值下限。按照《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》（以下简称《手册》）有关精子形态学的评估标准，精子正常形态百分率的参考值下限是4%。畸形精子症分类：按照《手册》，精子形态学缺陷可分为头部缺陷、颈和中段缺陷、主段缺陷及过量残留胞质。临床上，按照精子中主要畸形精子的类型，可以分为圆头精子症、大头精子症、无头精子症、精子鞭毛多发形态异常、无定形头等；另外，畸形精子症患者常常表现为多种类型畸形精子混合存在，而无法归纳为以上特殊类型畸形精子症中，本共识建议称为非特异性畸形精子症。4.精子畸形4.精子畸形的遗传原因《男性生殖相关基因检测专家共识》精子尾部畸形（MMAF及PCD）患者，推荐检测ZMYND10、DNAH1、CCDC39等27个基因，并指出由上述基因变异导致的尾部畸形患者药物治疗效果不理想，建议进行ICSI（卵胞浆内单精子显微注射）大头多尾精子症:推荐检测AURKC基因，该基因变异可导致精子减数分裂异常，精子中染色体数目异常，多倍体发生率高。并且《共识》指出，存在AURKC致病变异的患者，辅助生殖治疗预后较差。这部分患者建议沟通供精进行生育。圆头精子症：推荐检测DPY19L2、PICK1、SPATA16基因，并指出存在上述基因致病变异的患者，在进行ICSI之前需进行人工卵母激活，以提高ICSI成功率。无头精子症：推荐检测SUN5、PMFBP1、BRDT、TSGA104个基因，并指出存在上述基因致病变异的患者，建议进行ICSI治疗，不同基因变