天然药物治疗糖尿病及其并发症的研究进展

天然药物治疗糖尿病及其并发症的研究进展

糖尿病是一种代谢性疾病，具有高度的血糖循环特点。其发病机制主要包括两个主要环节：胰岛细胞缺乏胰岛素和周围组织对胰岛素的抵抗力（即周围组织对胰岛素没有敏感）。糖尿病的人群发病率为1%~5%,它与癌症、心血管疾病一起被视为世界三大疾病。由于其发病机制尚未被完全阐明,故目前仍缺乏根治性的药物。近十多年来,研究者们试图从各种途径寻找治疗糖尿病及其并发症的药物,尤其注重对天然药物的开发,并取得了一些进展。本文就近年来应用天然药物治疗糖尿病及其并发症所取得的进展作一综述。1改善糖尿病患者的葡萄糖耐量大量临床和动物实验证明,数十种中药或其有效成分(如葛根、桑叶、人参皂甙、茶多酚及黄连素等)均可显著降低糖尿病患者和模型动物的空腹血糖,并改善其葡萄糖耐量试验。1.1对大鼠胰岛细胞胰岛素活性的影响胰岛素是胰岛β细胞分泌的调节血糖的重要激素,生理状态下它通过与靶细胞上的受体结合,激活葡萄糖转运子,将葡萄糖运入细胞内以进行氧化代谢,维持正常的血糖水平。胰岛素的分泌不足是糖尿病发病的一个重要机制。Jeppesen等发现甜菊苷可直接刺激正常小鼠胰岛细胞和胰岛β细胞株的体外胰岛素分泌功能。这一作用依赖于高浓度的葡萄糖,但不依赖于细胞外的钙离子。进一步的实验发现,甜菊苷既不会影响细胞膜K+-ATP通道的活性,也不会改变细胞内cAMP的水平,表明甜菊苷是通过直接作用于胰岛β细胞而促进胰岛素分泌的。葫芦科属植物绞股蓝提取物环巴比妥苷能使体外大鼠胰岛细胞释放胰岛素的能力增强。口服环巴比妥苷也可提高大鼠血浆胰岛素的水平,从而改善大鼠的葡萄糖耐量试验。从桑叶中提取的荞麦碱可以增强葡萄糖和三磷酸甘油醛诱导的大鼠胰岛细胞胰岛素的释放,但不能改变亮氨酸诱导的大鼠胰岛细胞胰岛素的释放,表明荞麦碱在三磷酸甘油醛形成后可以影响胰岛细胞胰岛素的释放。黄连素可以恢复由白介素1β抑制的体外培养小鼠胰腺细胞胰岛素的分泌能力。1.2对胰岛素细胞的诱导一定的胰岛β细胞数量对于维持正常的胰岛素和血糖水平尤为重要。部分糖尿病患者胰岛β细胞受损,因此促进β细胞的再生以及改善胰岛的病理状况,对于糖尿病的治疗来说是一个很重要的途径。临床研究已证实,苦瓜可以有效地降低血糖。灌服苦瓜汁可以明显增加链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠胰岛β细胞的数量,表明苦瓜治疗糖尿病的机制与促进胰岛β细胞再生或修复受损的β细胞相关。同样在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠动物模型实验中发现,麻黄提取物麻黄碱可以增加β细胞的数量,并改善糖尿病小鼠的症状。Nagappa等发现,榄仁树果实提取物具有显著的降血糖活性,并能增强β细胞的再生能力,还可通过调整血肌酐、尿素和碱性磷酸酶的水平以改善脂质代谢。此外,Vasseur等制作四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型,并采用腹腔注射银杏叶提取物(EGb761)200mg·kg-1·d-1,结果发现小鼠β细胞胰岛素分泌指标、膜电位复位和峰频率均有改善,表明EGb761具有保护胰岛β细胞的作用。1.3对糖尿病大鼠的作用过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)是一组在葡萄糖代谢和脂肪细胞分化中具有重要作用的核受体转录因子,其功能的变化可直接导致2型糖尿病的发生。中药及其有效成分可以作为PPARγ的配体并与其结合而改变其活性,从而发挥治疗糖尿病的作用。0.5%的桑叶和红参水抽提物可显著提高小鼠肝脏PPARα、脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase,LPL)及脂肪PPARγmRNA的水平,同时降低血糖、胰岛素和甘油三酯的水平。大豆异黄酮为PPARα和PPARγ的双重激动剂,可以改善Zucker大鼠的脂质代谢紊乱并提高其葡萄糖耐受试验,其效应与新型降血糖药噻唑烷二酮类的作用相似。另一种大豆提取物金雀异黄素(genistein)也具有结合PPARγ并激活PPARγ的功能。人参皂苷通过与PPARαDNA结合而增加肝载脂蛋白A-Ⅰ和C-ⅢmRNA的水平,从而调节小鼠的脂质代谢紊乱。1.4黄酮醇抑制剂胰岛素抵抗即靶细胞对胰岛素的敏感性下降,机体需要更多的胰岛素,才能维持正常的血糖浓度。胰岛素抵抗是糖尿病发病的前奏,增加机体对胰岛素的敏感性不仅可以降低血糖,而且可以减轻β细胞的负荷,防止β细胞过量凋亡,阻止病情的恶化。Hou等研究发现,高脂和链脲佐菌素诱导的胰岛素抵抗大鼠分别口服血竭300mg·kg-1·d-1或500mg·kg-1·d-1,能增加其胰岛素敏感性,并改善大鼠的胰岛素抵抗。有实验证实,紫草素可以刺激3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的吸收,但不能被胰岛素受体的下游信号分子磷脂酰肌醇3激酶的抑制剂沃曼青霉素所抑制。体外研究表明,紫草素可以激活胰岛素受体磷脂酰肌醇3激酶依赖的酪氨酸激酶的活性。有研究发现,某些黄酮醇的抗高血糖和改善胰岛素抵抗作用是通过激活胰岛素受体,从而激活胞浆中的三磷酸肌醇激酶等多种酶以刺激糖原的合成,最终发挥拟胰岛素的作用来实现的。Qin等按300mg/kg的剂量给动物喂食肉桂提取物。结果显示,喂食肉桂提取物组由胰岛素刺激引起的骨骼肌胰岛素受体-β和胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化水平要比喂食生理盐水对照组分别高18%和33%,提示肉桂提取物可以通过增加体内葡萄糖的摄取,以及部分通过提高骨骼肌胰岛素信号通路的水平来改善胰岛素受体的功能。1.5对糖尿病大鼠肝脏糖激酶活性的影响脂肪与肌肉是机体摄取葡萄糖的重要场所。分布于骨骼肌、脂肪及心肌中的葡萄糖转运因子4是在胰岛素作用下葡萄糖通过细胞膜所必需的载体。研究证实,多种治疗糖尿病的中药是通过促进外周组织对葡萄糖的摄取而发挥作用的。葛根素不仅能促进3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取,也能增加链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肌肉细胞对葡萄糖的摄取能力,还能提高细胞葡萄糖转运因子4mRNA的水平。黄连素不仅能减少胰岛素诱导的3T3-L1前体脂肪细胞甘油三酯的合成,抑制3T3-L1向脂肪细胞的分化,同时还能增加已分化脂肪细胞对葡萄糖的吸收能力,这一作用与黄连素增加葡萄糖转运因子4蛋白进入胞浆膜有关。给链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠静脉注射从穿心莲中提取的穿心莲内酯3d后,发现其可显著降低大鼠血清葡萄糖的水平,这一作用可能与其增加肌肉细胞中葡萄糖转运因子4mRNA和蛋白的表达水平有关。给链脲佐菌素和肾上腺素诱导的糖尿病小鼠腹腔注射从冬虫夏草中提取的多糖成分(CS-F10),发现其可增加小鼠肝糖激酶的活性,并降低肝糖原的输出和肝脏葡萄糖转运因子2蛋白的表达。此外,肉桂提取物、人参皂甙及紫草提取物等均能促进脂肪和肌肉细胞对葡萄糖的摄取能力。1.6降低血糖和降糖的作用α-葡萄糖苷酶能催化α-1,4-糖苷键的水解,是小肠内水解麦芽糖和蔗糖等寡糖的酶。抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶的活性,可以阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖,减少肠道内壁细胞对葡萄糖的吸收,从而抑制进食后出现的高血糖并降低空腹血糖的水平。Matsuda等研究发现,齐墩果酸可以抑制糖耐受大鼠小肠上皮对糖的吸收及血清葡萄糖水平的增加。从仙人掌Opuntiasp.种子中提取的果胶,可以通过延缓肠道对糖和脂质的吸收,从而控制餐后血糖的升高。另外,Al-Habori等发现,葫芦巴通过作用于家兔胃肠道刷状缘边界的膜囊小泡以减少肠内钠依赖的糖吸收。近年来,Miyahara等通过对大鼠进行试验,发现桑叶及桑叶水提醇沉物可以有效地抑制或延缓淀粉和麦芽糖水解为葡萄糖,并抑制α-葡萄糖苷酶的活性,从而达到降血糖的作用。2视网膜病变糖尿病并发症主要包括大血管病变(如动脉粥样硬化)与微血管病变(如肾病变、视网膜病变等)。天然药物及其活性成分可以通过降低血脂、改善血液流变性、清除氧自由基、抑制醛糖还原酶的活性、抑制蛋白质非酶糖基化及改善血管舒张功能等途径对糖尿病并发症起一定的防治及延缓其发生、发展的作用。2.1链哌佐菌素和生使用物心血管疾病是糖尿病最严重的并发症之一,其原因主要为脂质代谢紊乱。有研究发现,从冬虫夏草中提取的多糖成分CS-F30经口服或腹腔给药,可以降低链脲佐菌素诱导的实验性糖尿病小鼠的血糖,同时还可降低血清甘油三酯和胆固醇的水平。Park等从刺楸皮中分离出7种长春藤皂苷、皂苷元和酚苷成分,将这7种化合物用于链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠后发现,只有刺楸皂苷A具有抗糖尿病的活性,且该化合物具有明显的减轻胆固醇血症和降低血脂的活性。Akhani等给链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠连续6周灌胃生姜汁,结果发现大鼠空腹血糖有明显的下降,血清胰岛素水平亦显著升高,同时血清胆固醇、甘油三酯和血压都有所降低,提示生姜汁可能通过阻断5-羟色胺受体而起到抗糖尿病的作用。Ahmed等报道,苦瓜提取物能在10周之内使链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠血甘油三酯、胆固醇、磷脂及高密度脂蛋白等各项指标的水平恢复正常,提示苦瓜对该模型小鼠具有降低血脂的作用。此外,Yang等发现,从水芹中提取的抗糖尿病活性成分水芹黄酮,除了能显著降低四氧嘧啶所致的糖尿病小鼠血糖之外,还能明显降低其血清甘油三酯的水平。2.2叶木苷对糖尿病患者白蛋白权利及血管因子消化的影响糖尿病患者的血管病变非常广泛,微血管病变的特征为毛细血管基膜增厚,并伴有微循环异常,是导致糖尿病患者残废和死亡的常见严重并发症。Valensi等通过检测用锝标记白蛋白的滞留时间及所测得的参数,以考察毛细血管的通透性,结果发现香叶木苷能够改善糖尿病患者毛细血管对白蛋白的通透性。Lacombe等应用芸香科柑橘的提取物Daflon治疗10例糖尿病视网膜病变患者,所有患者均在应用胰岛素的基础上服用Daflon30d。结果发现,治疗后患者的血液流变性较治疗前有明显改善,红细胞凝聚性降低而解聚能力增强。2.3茶多酚的用量对糖尿病并发症的影响糖尿病患者常伴有体内过氧化脂质水平的明显升高,而清除氧自由基的超氧化物歧化酶活性则下降。自由基增多可加重糖尿病并发症的发生和发展。茶多酚是绿茶提取物,含有多种儿茶素成分,能抑制脂质过氧化反应、螯合一价金属离子,并激活细胞内抗氧化酶系统,对糖尿病治疗有良好的辅助效果。从洋葱或茶叶中提取的槲皮素,可以对抗过氧化氢诱导的2型糖尿病患者淋巴细胞的氧化损伤。2.4金雀异黄素能防止葡萄糖诱导的低密度酯氧化修饰糖尿病的血管并发症是导致糖尿病患者残废和死亡的主要原因。金雀异黄素是从大豆中提取的一种黄酮类化合物,研究表明其具有抵抗葡萄糖介导的低密度脂蛋白氧化修饰所引起的动脉粥样硬化的作用;同时,金雀异黄素还能抑制由葡萄糖介导的低密度脂蛋白氧化修饰时增加患者血管内皮细胞组织因子的作用。Huang等将银杏叶提取物(EGb761)作用于2型糖尿病患者3个月,结果发现糖尿病患者红细胞丙二醛的血凝度明显下降、红细胞的重结合能力增强,且视网膜毛细血管的血流速度明显加快。3优化天然药物,提取天然化合物单体,并将其作酰氯化试剂快速