糖尿病发病机制及防治

糖尿病发病机制及防治

糖尿病是由胰岛素分泌不足和胰岛素作用不足引起的，主要是由慢性高血糖引起的异质性代谢性疾病。从世界卫生组织(WHO)过去10年的报告可以看到全球糖尿病人口呈显著增加的趋势,从10年前的1亿升到1995的1.35亿以及2000年的1.51亿,预计到2010年将达到2.21亿。常用的糖尿病动物模型有实验性糖尿病动物模型和自发性糖尿病动物模型。自发性动物模型应用价值较高,但因价格昂贵,饲养、繁殖条件要求严格,而不能得到广泛应用。实验性动物模型则应用比较广泛,常用方法有胰腺切除术和化学药物诱导等。其中化学药物诱导法因为操作简单、可行性高,而得到广泛应用。在此方法中链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)由于对机体组织毒性相对较小,动物存活率高,造模长期稳定性好,是目前国内外使用较多的制备糖尿病动物模型的方法。本文就实验性STZ诱导的啮齿类大、小鼠糖尿病动物模型的研究进展进行了综述。1对胰岛细胞的诱导STZ是由无色素原链霉菌属产生的一种广谱抗菌素,并具有抗肿瘤和致糖尿病的副作用。其引起的糖尿病的机制至今仍未完全了解清楚,主要有以下几种:①STZ直接经由葡萄糖转运体2(GLUT2)进入胰岛β细胞使DNA烷基化,造成DNA损伤,进而诱发多聚ADP核糖基化作用,耗竭胰岛β细胞内NAD+和ATP含量,最终导致胰岛β细胞坏死。②通过一氧化氮(NO)和自由基两种途径损伤胰岛β细胞DNA,并进一步诱导多聚ADP核糖基化作用,导致胰岛β细胞大量坏死。③STZ损伤胰岛β细胞后,激活自身免疫过程,累及胰岛β细胞的生存。2身免疫1型糖尿病1型糖尿病是由于胰岛β细胞破坏,通常造成胰岛素绝对缺乏。人类1型糖尿病又可分为自身免疫性(A亚型)和特发性(B亚型)两大亚型。临床上常见人类1型糖尿病多为A亚型。而类似的啮齿类STZ诱导的1型糖尿病动物模型也可分为自身免疫性和特发性两大亚型。啮齿类自身免疫性1型糖尿病:常见于小鼠模型,常用品系有C57BL/6j、CD-1、及BALB/c等,常选用6~8周龄成年雄性C57BL/6j小鼠,腹腔(ip)或尾静脉(iv)多次小剂量注射(35~55mg/kg),建立自身免疫性1型糖尿病。但也有利用弗氏完全佐剂(CFA)和小剂量STZ联合使用,建立自身免疫性1型糖尿病大鼠模型啮齿类特发性1型糖尿病:多见于大鼠模型,常用品系有Wistar和SD等,常选用6~8周龄成年雄性Wistar系大鼠,ip或iv单次大剂量注射(35~65mg/kg),建立特发性1型糖尿病。此方法由于建模方便、快速、成膜率高等特点,目前应用较广;但由于其作用机制的原因,同时也存在较大的局限性。也有ip或iv单次大剂量注射,建立特发性1型糖尿病小鼠模型。由于小鼠对STZ敏感性低,目前特发性1型糖尿病小鼠模型已很少建立并研究应用。3结构诱导模型人类2型糖尿病主要存在两种缺陷:①胰岛素介导的肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖的能力降低,同时其抑制肝糖输出作用受损,即胰岛素抵抗。②胰岛β细胞无法通过适当增加胰岛素分泌来代偿这种胰岛素抵抗。其发病过程可从胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素缺乏,到胰岛素分泌缺陷为主伴或不伴胰岛素抵抗。常用的啮齿类STZ诱导的2型糖尿病动物模型主要有以下几型。STZ诱导新生大鼠模型:不同与单次大剂量诱导的1型糖尿病成年大鼠模型,新生1d、2d或5dWistar或SD大鼠,腹腔、尾静脉或皮下注射适量STZ(80~100mg/kg),其成年后表现为典型的2型糖尿病特征。目前这一模型已有效用来研究有关于β细胞的再生、β细胞功能衰减及胰岛素作用缺陷的机制。高脂高糖加小剂量STZ诱导模型:先用特制的高脂或高糖食物喂养远交系大鼠或小鼠一定时间,诱导其产生高胰岛素血症和胰岛素抵抗,然后用小剂量STZ破坏少量β细胞,诱发高血糖症。这一模型模拟了人类2型糖尿病的发病过程,且主要症状接近于人类2型糖尿病,因此已得到广泛研究与应用,特别是在抗糖尿病药物的筛选方面。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)加小剂量STZ模型;成年Wistar大鼠先腹腔注射NAD(230mg/kg),15min后尾静脉注射STZ(65mg/kg),其可进展为适中、稳定的非空腹高血糖症,而血浆胰岛素水平维持在正常水平。其机制为NAD可作为抗氧化剂通过清除自由基作用而降低STZ对胰岛β细胞的细胞毒性效应,进而诱导2型糖尿病特征。这一模型的发现有利于探究胰岛素分泌促进剂在2型糖尿病治疗中的作用。其它2型糖尿病模型:遗传性胰岛素抵抗加小剂量STZ诱导及遗传性高血压加小剂量STZ诱导模型,目前比较少见,应用也比较少。4糖尿病血糖诊断标准长期以来,实验性啮齿类大、小鼠1型糖尿病动物模型血糖值的确立标准各文献报道不一,近年来通过国内外学者的深入研究,已基本倾向于认定空腹或非空腹血糖值>11.1mmol/L或>16.7mmol/L,并伴“三多一少”作为实验性啮齿类大、小鼠1型糖尿病动物模型成模标准。而实验性啮齿类大、小鼠2型糖尿病动物模型成模标准除了参照实验性啮齿类大、小鼠1型糖尿病动物模型成模标准外,还要伴有胰岛素抵抗等2型糖尿病特征,通过灌胃葡萄糖耐量试验,依据空腹和葡萄糖负荷后2h结果来判断。目前,多数参照人类2型糖尿病血糖诊断水平。由于种属特点,啮齿类的糖代谢变化有其自身特异性,因此研究探讨这一问题也显得尤为重要。5对糖尿病患者的动物模型的研究综上所述,实验性STZ诱导的啮齿类大、小鼠1,2型糖尿病动物模型,因其具有造模简便、成模率高,模型稳定性好等特点,目前已广泛应用于糖尿病研究各领域中。然而对已有的STZ诱导的1型或者2型糖尿病啮齿类大、小鼠动物模型有分类研