疾病状态下的药代动力学

疾病状态下的药代动力学

——心力衰竭、糖尿病及甲状腺疾病心力衰竭的药代动力学内分泌疾病的药代动力学

糖尿病

甲状腺疾病2心力衰竭的药代动力学

心血管系统的生理功能常见相关疾病与药代动力学相关因素对于心衰患者用药时的注意点3有孔毛细血管动脉静脉毛细血管心脏心血管系统微动脉连续毛细血管小动脉大动脉中等动脉血窦

心血管系统4

血液循环

血液由心室出发，经动脉、毛细血管、静脉返回心房的周而复始的过程，称血液循环。又分为体循环和肺循环。（一）体循环左心室→主动脉→各级动脉分支→全身毛细血管→静脉→各级静脉属支→上、下腔静脉→右心房。（二）肺循环右心室→肺动脉→肺动脉分支→肺泡周围毛细血管网→肺静脉属支→肺静脉→左心房。5从外周静脉（上腔静脉和下腔静脉）来的缺氧的静脉血进入右心房再通过右心室进入肺动脉，在肺部进行氧的交换,经过肺静脉进入左心房，通过左心室，进入主动脉，进入毛细血管进行代谢物和氧的交换，通过下腔静脉再进入右心房进行循环6心血管活动的调节

心脏和血管的神经支配心血管中枢心血管中枢的紧张性活动心血管反射

自身调节肌肉运动时心血管

活动的调节

肾上腺素和去甲肾上腺素

肾素-血管紧张素系统

血管升压素

血管内皮生成的血管活性物质

心房钠尿肽

阿片肽

激肽组胺

前列腺素

神经调节体液调节7心脏：主要是改变心肌收缩能力和心脏收缩频率（即心率），以调节心输出量血管：主要是改变阻力血管的口径以调节外周阻力，和

改变容量血管的口径以调节循环血量

通过以上的调节作用，不仅使动脉血压维持相对稳定，而且还对各器官的血流量协调进行重新分配，从而满足各器官、组织在不同情况下对血流量的需要心血管活动的调节8调节机制神经的调节

通过压力感受器机制，化学感受器和容量感受器反射性地对血量调节体液调节

当血量增加时，容量感受器兴奋，抑制下丘脑血管升压素的分泌，使肾小管对水的重吸收减少，大量排尿，同时，可使心房肌释放利钠肽，促进排水排钠

当容量减少时，血压降低，交感神经活动加强，引起肾素释放增多，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动增加，收缩血管，使组织重吸收增加从而增加细胞外液和血容量。

9心功能不全（Cardiacdysfunction）

又称心功能障碍，包括心力衰竭及器械检查已有心脏收缩或舒张功能异常而尚未出现临床症状的状态10心力衰竭（heartfailure)定义

是一种复杂的临床综合征，是由于各种原因的造成的心肌损伤，引起心脏结构和功能的变化，导致心脏收缩和舒张功能失常，心脏泵血功能低下，而不能满足组织代谢需要，或仅在提高充盈后方能泵出组织代谢所需要的相应血量。包括收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭

收缩性心力衰竭是指心肌收缩力下降使心排出血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血流灌注不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血的表现

舒张性心力衰竭是指心肌收缩力尚可使心排出量维持正常，但异常增高的左心室充盈压使肺静脉回流受阻，而导致肺循环淤血11心力衰竭流行病学是多种心血管疾病的结局，也是心血管疾病最常见的死亡原因我国成年人发病率约为0.9%，北方高于南方，男性多于女性，城市多于农村列目前城镇居民死亡原因的第3位其无情进展、预后险恶5年生存率仅为50%。12慢性心力衰竭

临床极为常见，是所有不同病因器质性心脏病的主要综合征。根据病变的心腔和淤血的部位

，可分为：

1、左心衰竭主要表现为肺循环淤血和心排血量降低所致的临床症状

2、右心衰竭主要表现为体循环瘀血为主的综合征

3、全心衰竭多见于心脏病晚期，病情危重。同时具有左、右心衰的临床表现

13慢性左心衰竭1、疲乏无力2、呼吸困难3、咳嗽、咳痰、咯血4、发绀、夜尿增多、声音嘶哑，严重时可出现嗜睡、精

神错乱临床表现14右心衰竭

1、长期胃肠道淤血引起食欲不振、恶心、呕吐等

——影响药物的吸收2、长期肾淤血引起、夜尿增多、蛋白尿和肾功能减退，

至尿量减少

——药物的排泄3、肝脏淤血引起上腹饱胀、肝区疼痛、还可引起心源性

肝硬化

——肝血流依赖性药物代谢障碍15全心衰竭

同时具备左、右心衰竭的表现16

急性心力衰竭是指急性的心脏病变（急性大面积梗死、暴发性心肌炎、瓣膜急性损伤等）引起的心肌收缩力明显下降，或心室负荷加重而导致急性心排出量显著、急剧降低，体循环或肺循环压力突然增高，导致组织器官灌注不足和急性肺淤血的临床表现临床上以急性左心衰竭最为常见，表现为进行性肺水肿，以致心源性休克患者突然出现严重的呼吸困难、端坐呼吸、烦躁不安、面色苍白、皮肤湿冷、大汗淋漓，并频繁咳嗽甚至咳粉红色泡沫样痰

17心肌梗塞（myocardialinfarction，MI）

是由冠状动脉粥样硬化引起血栓形成、冠状动脉的分支堵塞，使一部分心肌失去血液供应而坏死的病症。病理

根据冠状动脉闭塞时间，和血栓梗死部位，心肌坏死程度又可分为急性心肌梗死、透壁性心肌梗死，心内膜下心肌梗死和陈旧性心肌梗死

病理生理的改变与梗死的部位、程度和范围密切相关，可引起不同程度的心功能障碍和血流动力学改变。可引起心排血量下降、血压下降、心律增快或心律失常，心脏扩大，可导致心力衰竭及心源性休克。18药物吸收的影响血浆蛋白结合力与分布容积肝药酶代谢活性肝肾血流量和清除率生物利用度与血浆清除率心功能不全时循环系统疾病的药动学19充血性心力衰竭

肠粘膜水肿、淤血、胃排空速度减慢、肠管蠕动减弱，胃肠道分泌液减少

普鲁卡因酰胺吸收降低50%，达峰时间为正常人的5倍

地高辛、呋塞米、布美他尼、氢氯噻嗪

口服吸收减慢

洋地黄、奎尼丁、西地泮

肌肉吸收速度减慢

充血性心衰时药物吸收减慢20

心功能不全时的血浆蛋白结合率和分布容积

血管外组织液增加肝脏白蛋白合成降低蛋白结合率降低分布容积增加

有效循环血流明显减少，分布容积降低

综合两种情况实际上分布容积明显减少因此即使血浆清除率降低半衰期也不一定延长

21

心功能不全时慢性缺氧，首先是肝微粒体中的CYP450酶的含量减少，同时，引起肝药酶的活性降低。

苯吡羟化酶↓

N-氨基吡啉脱甲基酶↓苯胺羟化酶↓

氨基比林的脱乙酰化酶和苯丙胺类氧化酶活性降低25-40%，而导致氨基比林的血浆清除率降低19%，半衰期延长40%，AUC增加32%心功能不全时药物代谢降低22右心衰对普萘洛尔代谢酶的影响肝脏清除率肝微粒体酶总CYP酶含量CYP1A1/2CYP2D1右心衰者-0.03-0.52-0.81-0.59-0.74NgCYetalDrugMetabolismDisposable，2000，28（10）：121723

Frye等人，应用咖啡因、美芬妥因、右美沙芬和氯唑沙芬作为鸡尾疗法的探针对充血性心力衰竭患者的CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1的活性进行了观察结果：CYP1A2、CYP2C19活性明显下降，且与INF-

，和IL-6呈明显的负相关心力衰竭明显降低药物代谢酶CYP1A2、CYP2C19的活性24充血性心衰对奥马曲拉代谢的影响奥马曲拉是血管肽酶抑制剂，临床上主要用于高血压、

心衰及其他心血管病药动学：吸收迅速，Tmax约为2h，t1/2为14-19h,口服吸收率为80%，生物利用度约30%。在肝脏广泛代谢，80%以代谢产物从尿中排泄，<1%以原形从肾脏排泄试验对象：健康人，充血性心衰患者（NYHA标准为Ⅱ、Ⅲ级，且LVEF<40%）给药剂量和方法P.O.25mg；iv10mg采用开放随机交叉试验Kostisetal,JClinPharmacol2001;41:1280-129025给药途径组别CmaxTmaxAUC0-t25mgp.o.CHF（19）36.161.059.73Contral（17）22.852.041.7410mgIvgtt30minCHF（19）135.350.4289.00Contral（17）117.020.4285.16Omapatrialat不同给药途径时的药动学参数Kostisetal,JClinPharmacol2001;41:1280-129026给药途径组别代谢产物PMPAS-methylOmapatrialatS-methylPMPA10mgiVCHF（19）0.030.61.6Contral（17）0.040.52.125mgp.o.CHF（19）0.52.89.8Contral（17）1.02.718.1Omapatrialat不同给药途径时的代谢产物比（以AUC0-t计）Kostisetal,JClinPharmacol2001;41:1280-129027结论

心衰明显地减少口服奥玛曲拉的首过效应心衰明显地降低药物在肝脏的代谢临床意义：对于心衰患者应调整给药剂量

28心功能不全肝血流量

肝清除率

血药浓度

毒副作用

心功能不全时的肝血流量和肝清除率29利多卡因持续点滴100μg/ml/min利多卡因持续点滴100μg/ml/min时间（min)时间（min)血中利多卡因浓度（μg/ml)滴注利多卡因时加入异丙肾上腺素(ISO)和去甲肾上腺素(NE)时利多卡因血药浓度的变化30血中利多卡因浓度（μg/ml)心脏指数（L/min/m2)心脏指数（L/min/m2)肝血流量（ml/min)血中利多卡因浓度（μg/ml)肝血流量（ml/min)心脏病患者的心脏指数和肝血流量与血浆利多卡因浓度的关系50mg静脉注射后以40μg/min的恒速点滴达稳态浓度（A）心脏指数异常低下的利多卡因血浓度平均值心脏指数正常患者的利多卡因血药浓度平均值点线为心脏指数的正常值下限（B）肝血流量在800ml以下患者的利多卡因血药浓度平均值肝血流量在800ml以上患者的利多卡因血药浓度平均值点线为肝血流量的正常之下限血中利多卡因浓度（μg/ml)31

心功能不全时肾排泄率降低

初期

由于代偿功能，对肾小球滤过影响不大病情加剧

肾素、血管紧张素被激活输出小动脉压-输入小动脉压差变小肾小球压

肾小球滤过

药物肾脏排泄

32心衰时药物血浆清除率的变化药物血浆清除率的变化（%）氨基比林-76双氢奎尼丁-53丙吡胺-65利多卡因-37心律平—哌唑嗪-53普鲁卡因酰胺—奎尼丁-36茶碱-4033心衰对氟甲沙明药代动力学的影响适应症：三氟戊肟胺是选择血清素再摄取抑制剂，在临床上可有效治疗儿童青少年的焦虑症，也常用于忧伤和焦虑的心脏病老年患者药代动力学：在肠道完全吸收，生物利用度仅53%，有明显的首过效应,主要由CYP4501A1和2D6代谢，94%从尿中排泄试验方法：分别给予健康年轻人、健康老年人和患有充血性心衰老年患者单次口服10mg氟甲沙明，进行药代动力学研究34各组患者的生物学特性3536口服氟甲沙明的药代动力学参数药动学参数年轻人老年人心衰老年人AUC304±84885±560988±602CL/F2.25±0.661.12±0.770.88±0.41Vd/F35±1033±2031±17T1/212.9±6.421.1±6.225.2±7.5Cmax15±331±1936±20

37结论氟甲沙明的清除率的变化主要与年龄相关，随着年龄的增长，清除率变小充血性心衰老年患者的清除率更低于健康老年人的临床意义：对于患有心衰的老年人使用氟甲沙明时，根据射血分数调整给药剂量:38

心功能不全时的生物利用度

血流量减少消化道淤血药物吸收变慢变少生物利用度降低对于有明显肠道首过效应的药物，由于CYP酶活性的降低,生物利用度可能增加

肝酶活性降低，肝固有清除率降低生物利用度增加39靛氰绿清除率（ml/min/kg)利多卡因清除率（ml/min/kg)轻度心功能不全心功能正常重症心功能不全心功能不全患者的靛氰绿清除率与利多卡因清除率的相关性40利多卡因血药浓度(μg/ml)时间(min)心功能不全患者与健康人的利多卡因药时曲线○心功能不全患者静脉注射50mg后，以1mg/min静脉点滴120min(170mg)▲心功能正常者静脉注射110mg后，以0.75mg/min静脉点滴140min（215mg)41心肌梗塞时的药动学由于应激反应，出现心律失常、休克或心力衰竭，使循环血液速度变慢，而导致胃排空速度降低，药物吸收变慢心脏收缩力减弱，心排血量降低，血流动力学发生变化，内脏淤血，对于主要在肝脏代谢，并依赖于肝血流量的药物的清除可能会代谢明显减慢血浆α1-AG增加，使与α1-AG结合力强的药物的蛋白结合率增加，药物清除率降低

丙吡胺：与α1-AG结合力强较强，随着心肌梗塞时α1-AG浓度的增高（83

153mg/dl），游离药物浓度减少，而使其清除率降低31%—38%。

心律平：与α1-AG结合力低的药物心律平的清除率却无变化。42药物蛋白结合率（%）药物蛋白结合率（%）阿普洛尔99.84利多卡因99.7阿米替林99.95哌替啶99.52布比卡因99.98美沙酮99.84氯丙嗪99.98去甲替林99.92丙吡胺99.65氧烯洛尔99.9红霉素99.65普萘洛尔99.9丙咪嗪99.9奎尼丁99.87苯环利定99.57与α1-酸性糖蛋白强结合的药物43使药物的吸收减慢药物的血浆蛋白结合力降低与分布容积减小肝药酶代谢活性降低、数量减少肝肾血流量降低和清除率减少通常生物利用度是降低的，但有明显首过效

应的药物是增加的心梗的患者，与α1-AG结合力强的药物，清除率降低小结44

心功能不全和心肌梗塞时用药应注意给洋地黄类药物时应注意慢速，注意观察疗效，一旦显效在放慢给药速度，以防药物蓄积减少剂量注意监测45

内分泌疾病的药动学46内分泌腺1、下丘脑和神经垂体（垂体后叶）2、松果体3、腺垂体（垂体前叶和中叶）4、甲状腺5、甲状旁腺6、内分泌胰腺（包括胰岛和胰岛以外的激素分泌细胞）7、肾上腺皮质和髓质8、性腺（睾丸和卵巢）

47内分泌紊乱疾病

甲状腺功能异常与药动学糖尿病与药动学48

甲状腺功能异常与药动学49甲状腺解剖、生理

甲状腺位于气管前、环状骨之上，由左右两叶及峡部组成，重约12-20g。

甲状腺是人体最大的内分泌腺体，合成的甲状腺激素包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）。甲状腺素对促进细胞分化，维持代谢平衡等起重要作用50甲状腺的生理功能产热作用

促进氧的消耗，增加产热作用蛋白代谢诱导新的蛋白质合成，包括特殊酶系的合成，但过多的蛋白质分解，成负氮平衡脂肪代谢促进脂肪合成和降解，以降解较明显糖代谢可从多方面影响糖代谢，主要是通过调节儿茶酚胺及胰岛素对糖原作用维生素代谢甲亢时组织中硫胺、核黄素、VB12、Vc和VA

VD和VE含量减少；水盐代谢具有利尿作用神经肌肉系统过多过少均可能使脑电图异常，出现神经症状生长发育对全身的生长发育，组织的成熟，细胞呼吸以及多数维生素的转换均有明显的影响其他51常见疾病

甲状腺功能亢进Graves病结节性毒症垂体TSH分泌肿瘤异位TSH综合征碘源性甲状腺功能亢进甲状腺炎伴甲状腺功能亢进甲状腺瘤和癌伴甲状腺功能亢进药源性卵巢甲状腺肿共同特征：甲状腺分泌增加而导致的高代谢和基础代谢增加以及交感神经兴奋性增加

甲状腺功能减退呆小症幼年甲状腺功能减退症及幼年粘液性水肿成年甲状腺功能减退及粘液性水肿共同特征：

甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足52甲状腺功能亢进甲状腺功能低下肝血流轻度

肝血流明显

肾血流轻度

肾小管分泌

肾血流明显

胃排空速度

消化道蠕动

血清白蛋白和α1-AG

蛋白结合率

或不变部分肝药酶活性

（葡萄糖醛酸化酶）部分肝药酶数量和活性

（N-脱甲基化酶，苯胺羟化酶，CYP450还原酶）甲状腺功能异常对药动学的影响53甲亢时药物的吸收

胃排空

使药物在小肠的吸收加快

普萘洛尔、对乙酰氨基酚、奥沙

西泮

肠蠕动

可能使多数药物吸收增加

可需要载体转运的药物，吸收减少

VitB2和

地高辛

54分布

分布容积增加

白蛋白和α1-酸性糖蛋白

，药物的蛋

白结合率，游离药物

分布容积不变

苯妥因纳、茶碱、丙硫氧嘧啶

55代谢

甲状腺素

对CYP450的还原酶和葡萄糖酸

醛酸酶有诱导作用

肝血流

增加肝血流量依赖药物的代谢

甲低时

除了甲状腺减少，肝血流量减少外，

还有肾血流量减少56

排泄

肾小管分泌亢进肾血流量

肾小球滤过率57甲状腺功能异常时的药代动力学常数亢进时低下时药物吸收速度↑↓对氨基苯甲酸↑↓心得安分布容积↑↔心得安↔苯妥英↑↓地高辛代谢氧化↑↓安替吡林↑↓心得安↑↓倍他乐克↑↓华法令↑↓苯妥英↔↓甲苯磺啶脲↔↓地西泮葡萄糖醛酸化↑↔对乙酰氨基酚↑↔去甲基羟安定肾清除率↑↓地高辛↔↓氨酰心安↔↓索他洛尔蛋白结合率↓↑心得安↓↔华法令58安替比啉半衰期

(h)甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下患者的血浆半衰期