脊髓小脑共济失调的临床和基因学研究

脊髓小脑共济失调的临床和

基因学研究脊髓小脑共济失调

SpinocerebellarAtaxias，SCAs

高度遗传异质性和临床变异性已定位31个致病基因位点已克隆22种SCA致病基因DRPLAMachado-Joseph病（SCA3）最早可追溯至十九世纪中期，在葡萄牙亚速尔群岛一些家族中出现遗传性共济失调疾病，当地人称之为蹒跚病（stumblingdisease）。1972年Nakano等首次报道移居美国马萨诸塞州南部的葡萄牙移民中有一个遗传性共济失调的家系，其发病祖先姓氏为WilliamMachado，住在葡萄牙亚速尔群岛的SaoMiguel岛，后代移居美国马萨诸塞州，故又称之为Machado病。1976年Rosenberg等首次报道Joseph病家系，此家系亦来源于葡萄牙亚速尔群岛的Flores岛，祖先1845年移居美国加利福尼亚州。1994年致病基因被克隆早期旅行基因学说全球性疾病4kindredsofMachado-JosephdiseaseAotusomaldominantinheritanceFamilyHIIIIIIIVVVIFamilyXIIIIIIIVIIIIIIIVVFamilyLIIIIIIFamilyYIIIIIIIVVVI1234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041424344454647484950515253545556575859606162636465666768697071727374757677123456789101112131415161234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363373839404142434445464748491234567891011121314probandMalepatientFemalepatientMalenormalpersonFemmalenormalpersondeadAnalysedperson临床资料库神经影像资料外院就诊资料形体资料视频资料三核苷酸重复疾病：指致病基因内三个核苷酸重复序列拷贝数不稳定地异常扩展而导致的遗传病多聚谷氨酰胺疾病：三核苷酸CAG重复异常扩增导致编码的多聚谷氨酰胺链延长而致病。包括：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA遗传早现：CAG异常扩展重复次数与发病年龄呈现负相关趋势，即重复次数越高，发病年龄越早，疾病进展越快。

共同病理特征：神经元内异常蛋白聚集形成包涵体SCA动态突变类型动态突变参考范围SCA1SCA2SCA3SCA6SCA7SCA8SCA10SCA12SCA17DRPLA39-4132-3340-5118-2027-3737-80？22-80032-5536-4983772003180045009342-45668886SCA动态突变分析结果2004-2014年SCA1：104SCA2：114SCA3：573SCA6：3SCA7：9SCA8：18SCA10：2SCA12：1SCA17：9DRPLA：4SCA31：1其他：2531091个SCA家系：来自全国各省，无集中地域分布趋势动态突变检测方法PCRTakaraLATaqTakaraGCBufferI,II琼脂糖电泳荧光标记毛细管电泳片段分析必要时结合直接测序结合家系遗传关系和表型特征对于未发病的家系后代

不建议未成年未发病后代检测SCA致病基因动态突变检测方法探索

SCA7同一扩展等位基因克隆测序结果69次重复85次重复SCA3表型特征及其与基因型的相关性临床特征：眼睑后退，眼睑束颤，下肢痉挛疼痛，膝关节不稳定，二便急，RBD，情感障碍，认知障碍，晚期消瘦起病年龄与表型的关系儿童期起病：肌张力障碍青少年期起病：明显痉挛中老年期起病：周围神经病，自主神经异常神经影像特征：疾病早期和中期脑干和小脑萎缩不明显

临床变异型痉挛性截瘫肌张力障碍帕金森病CAG重复次数在65-75次之间的变化引起发病年龄的明显变化SCA3近亲婚配家系M：DL20004：先证者之子1：先证者

5：正常对照2：先证者之父

6：阳性对照3：先证者之母MM5612123434SCA3(56/72)SCA3(28/66)SCA3(33/56)SCA3(27/85)66岁发病

71岁未出现明显异常26岁发病12岁发病肌张力障碍SCA3基因检测和产前诊断先证者之父

19/73先证者之母

20/26先证者20/80胎儿19/20SCA2临床特征：慢眼动，腱反射减弱，姿势性震颤神经影像学特征：明显脑干小脑萎缩动态突变正常范围：14～32异常范围：33～77中