无溶剂催化合成硝苯地平

无溶剂催化合成硝苯地平

硝基苯丙烯酸酯（nfdp）是一种重要的1.4-二羟吡啶化合物。它具有显著的生理活性，在医药中得到了广泛的应用。作为钙拮抗剂,具有松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉,增加冠脉血流量,提高心肌对缺血耐受性的特点;临床上,硝苯地平可用于预防和治疗心绞痛、高血压、心律失常和左心室肥厚等各种心血管疾病;在治疗非心血管系统疾病,如肝硬化、肾绞痛、前列腺肥大和支气管哮喘等方面的应用也日趋广泛。目前,文献报道的该产品的合成方法通常采用Hantzsch法制备,即邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、浓氨水为原料进行合成,在乙酸或者乙醇中回流得到。该方法存在反应时间长,产率低以及浓氨水的操作不便等缺点。作者对Hantzsch合成方法进行了改进:以邻硝基苯甲醛(1)、乙酰乙酸甲酯(2)和3-氨基巴豆酸甲酯为原料(3),利用1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体([Bmim]BF4)为催化剂,在无溶剂条件下制备硝苯地平(4)的方法。具体合成路线如图1。1实验部分1.1红外光谱及质谱仪器仪器:YRT-3型熔点仪;旋转蒸发仪RE-3000C,上海亚荣生化仪器厂;170SXFT-IR红外光谱仪(KBr压片),NICOLET公司;WFH-203B三用紫外分析仪;Brucker400M核磁共振仪;2AB-HS型质谱仪(EI,70eV),VG公司。试剂:邻硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯,3-氨基巴豆酸甲酯,1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,乙酸乙酯,无水硫酸钠,乙醇,以上试剂均为分析纯。1.2合成中1.2.1化合物5-氨基苯基将邻硝基苯甲醛(1)15.1g(100mmol)、乙酰乙酸甲酯(2)15.1g(130mmol)、3-氨基巴豆酸甲酯(3)14.9g(130mmol)和[Bmim]BF44.5g投入三口瓶中,搅拌,反应液加热至80℃,TLC(展开剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6)检测。反应结束,冷却至室温,反应液倒入适量水中,乙酸乙酯萃取(3×10mL),有机相无水硫酸钠干燥,减压,得硝苯地平(4)粗品。粗品用10mL的50%乙醇洗,过滤后烘干得浅黄色固体29.6g,收率85.7%。熔点172.1～173.4℃[文献:收率71.2%,熔点172～173℃]。IR(KBr),ν/cm-1:2913,1685,1585,823,694cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:2.18(s,6H,CH3),3.68(s,6H,OCH3),4.62(s,1H,CH),5.23(s,1H,NH),7.42～7.46(m,1H,Ar-H),7.56～7.60(m,1H,Ar-H),7.72～7.74(m,1H,Ar-H);MS(EI):m/Z:346(M+)。1.2.2-丁基-3-甲基咪唑氟磺酸盐bmim-bf4的循环反应液适量水稀释,乙酸乙酯萃取(3×10mL),水层在80℃、0.1MPa的真空度下,减压除水,所得离子液体作为催化剂循环使用。2结果与讨论2.1催化剂的用量对产品收率的影响在制备硝苯地平(4)的过程中,首先考察了不同反应温度对产率的影响。在无溶剂条件下,邻硝基苯甲醛(1)、乙酰乙酸甲酯(2)和3-氨基巴豆酸甲酯(3)的物质的量比为1∶1∶1,[Bmim]BF4的催化剂量为邻硝基苯甲醛(1)质量的10%,观察了40～100℃范围内7种温度对(4)产率的影响,结果见表1。从表1可以看出,随着温度的升高(40～80℃),产品(4)的收率由45.2%提高到71.8%,而温度再升高(90～100℃),产品(4)的收率增加不明显(72.1%～72.3%)。所以,最佳反应温度选择为80℃。2.2原料的量比对产品收率的影响在反应过程中,增加反应物的量可以增加产品的产率。因此,考察了原料邻硝基苯甲醛(1)、乙酰乙酸甲酯(2)和3-氨基巴豆酸甲酯(3)物质的量比对产品(4)产率的影响。在无溶剂条件下,反应温度80℃,1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐催化剂用量为邻硝基苯甲醛质量的10%,考察(1)、(2)和(3)物质的量比对(4)产率的影响,结果见表2。从表2可以看出,在反应中适当增加原料(2)和(3)的物质的量比,可以增加产品(4)的收率。当n(邻硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)为1∶1.3∶1.3时,产品(4)的收率为76.3%,而再增加原料(2)和(3)的物质的量比,产品(4)的收率增加不明显。所以,n(邻硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)的适宜选择为1∶1.3∶1.3。2.3催化剂用量对[bmim]bf4性能的影响催化剂以及催化剂的用量将影响反应的速率和产率。在无溶剂条件下,n(邻硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)为1∶1.3∶1.3,反应温度80℃,考察了[Bmim]BF4催化剂用量对(4)产率的影响,结果见表3。从表3可以看出,随着[Bmim]BF4所占原料(1)的质量分数的增加(由10%增至30%),反应时间由2h减少到1h,产品(4)的收率由76.3%提高到85.7%,而再增加[Bmim]BF4催化剂用量至占原料(1)的质量分数40%,反应时间和产品(4)的收率增加都不明显。所以,[Bmim]BF4催化剂用量选择为原料(1)的质量的30%。2.4[bmim]bf4循环使用次数对产率的影响在上述最佳制备条件下,即,无溶剂条件下,n(邻硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)为1∶1.3∶1.3,反应温度80℃,[Bmim]BF4的催化剂用量为原料(1)质量的30%,考察了[Bmim]BF4循环使用次数对产率的影响,结果见表4。从表4可以看出,[Bmim]BF4循环使用至5次,产品(4)都能得到较好的产率(85.7%～83.3%)。所以,无溶剂条件下,[Bmim]BF4离子液体是制备硝苯地平(4)的良好的催化剂。3[bmim]bf4的合成在无溶剂条件下,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料,以1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体([Bmim]BF4)为催化剂,制备得到硝苯地平,其最佳反