慢性疼痛的药物治疗

慢性疼痛的药物治疗苏北人民医院疼痛康复医学中心扬州大学临床医学院李昌熙地址：扬州市南通西路98号电话：0514－87937169Email：yanjicharlie66@126.com提纲疼痛的基础理论慢性疼痛的药物治疗⑴非甾体类抗炎药⑵糖皮质激素⑶阿片类药物⑷抗抑郁药⑸抗惊厥药物⑹中枢性抗肌痉挛药及局部肌肉松弛药物⑺α2肾上腺素受体激动剂⑻NMDA受体拮抗剂局部麻醉药抗骨质疏松药物神经松解（破坏）药物保护关节滑膜的药物抗风湿药物抗偏头痛药其它2

疼痛的定义疼痛基础理论慢性疼痛药物治疗局部麻醉药物抗骨质疏松药物2001年IASP定义:疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉和情绪性体验，或用组织损伤这类词汇所描述的主诉症状。无交流能力决不能否定一个个体正有痛体验和需要适当缓解疼痛治疗的可能。3疼痛的意义疼痛基础理论慢性疼痛药物治疗局部麻醉药物抗骨质疏松药物2001年亚太疼痛论坛提出“消除疼痛是患者的基本人权”2002年第十届疼痛大会提出：疼痛是继血压、体温、呼吸、脉搏后第五大生命体征慢性疼痛是一种疾病疼痛的慢性化过程进展和形成疼痛记忆长期的疼痛刺激可以反过来引起中枢神经系统发生病理性重构，导致疼痛的进展4对患者而言是机体面临刺激或疾病的信号是影响生活质量的重要因素之一对医师而言是机体对创伤或疾病的反应机制是疾病的症状急性疼痛常伴有代谢、内分泌甚至免疫的改变慢性疼痛则常伴有生理、心理和社会功能改变疼痛的意义疼痛基础理论慢性疼痛药物治疗局部麻醉药物抗骨质疏松药物5疼痛分类（1）：疼痛的临床分类急性疼痛慢性疼痛6糖尿病神经病变带状疱疹后神经痛神经根病癌痛腰痛骨关节炎类风湿性关节炎纤维肌痛IBS胰腺炎膀胱痛非心源性胸痛腹痛综合征疼痛急性或慢性伤害感受性混合性神经性内脏躯体疼痛的分类(2)—按疼痛的来源分类7急性疼痛和慢性疼痛的区别(1)8急性疼痛和慢性疼痛的区别(2)急性疼痛慢性疼痛时程诊治时间短长期存在，反复发作性质是一个生物学症状是一种疾病，为主要不适，抑郁情绪反应伴焦虑伴抑郁药物使用采用需要的药物最好采用非麻醉性止痛药及抗抑郁药药物成瘾少见多重成瘾性诊断单纯复杂治愈易于达到难于达到9疼痛传导路的解剖10疼痛的感知和消除系统11疼痛的感知系统12

疼痛发生的机制疼痛形成的神经传导的基本过程可分为四个阶段：1.伤害感受器的痛觉传感（转换）2.一级传入纤维、脊髓背角、脊髓-丘脑束等上行束的痛觉传递（传导）3.皮层和边缘系统的痛觉整合（感知）4.下行控制和神经介质的痛觉调控（调节）丘脑髓干背角传入神经纤维13创伤感染肿瘤手术潜在致痛因素1415组织损伤后为什么引起疼痛？组织损伤后刺激伤害性感受器。刺激组织产生炎性反应。外周神经和中枢神经的敏化。交感神经性疼痛。精神性疼痛。16急性疼痛的发生机制传入的疼痛信号可引起谷氨酸盐释放至伤害感受器与后角细胞形成的突触间隙。谷氨酸盐可以激活AMPA受体，但由于NMDA受体被镁离子阻断，所以谷氨酸盐对其没有作用氯苯氨丁酸内啡肽脑腓肽阿片可乐定2-甲基-5-羟色胺MidozalamCitalopram伤害感受器后角细胞后角细胞急性痛

谷氨酸盐感受器末端NMDAAMPA1718慢性痛可以导致:NMDA受体激活(3)阿片抵抗(6)中枢重构(8,9)疼痛的皮区分布界限紊乱(8)痛觉过敏(8,9)基因表达(8,9)神经的逆向放电(7)

慢性疼痛的发生机制氯苯氨丁酸内啡肽脑腓肽阿片可乐定2-甲基-5-羟色胺MidozalamCitalopram伤害感受器后角细胞慢性痛P物质关闭的K+通道脒基合成酶一氧化氮合成酶c-fos基因表达PKCNMDA后角细胞234567891谷氨酸盐AMPA19

慢性疼痛的发生机制慢性疼痛的发生机制涉及外周神经系统、中枢神经系统和外周--中枢神经系统三大机制，随着病程的开始和进展可以涉及不同发生机制20产生慢性痛的细胞机制21（脊神经背根和轴索反射）22“卷扬”及wind-up现象“卷扬”现象：研究发现，机体受剧烈伤害之后，可反复地由C类纤维传入引起脊髓处于一种强化状态，称“卷扬”现象。“卷扬”现象表现：一系列刺激引起的背角神经进行性、越来越强的反应，并且其感受刺激的范围也越来越大。23wind-up现象：足以激活C纤维的疼痛刺激不仅兴奋脊髓神经元，同时也使脊髓后角广动力范围（WDR）神经元的反应也随刺激而逐渐增强。因此，伤害性刺激的传人不只是简单的刺激应答反应，还可使脊髓神经元呈现“发条拧紧”效应。表明背角神经元发放有明显的时间总和作用。wind-up现象的表现：①兴奋性感受野扩大，以致于脊髓神经元对非伤害性的区域刺激发生反应；②对阈上刺激的反应增强，持续时间延长；③神经元兴奋阈值下降，致使正常情况下非伤害性刺激也能激活传递伤害性信息的神经元。wind-up现象机制：尚不清楚。是神经元去极化的总和的结果。在病理状态下，由于C纤维高度敏感，持续不断地释放SP，以至在膜电位水平，SP可易化NMDA受体。24慢性疼痛的宏观机制外周机制（外周敏化）：炎症介质和细胞因子对神经纤维末梢的作用和周围神经损伤引起伤害传入的纤维异常兴奋。中枢机制（中枢敏化）：即上级传入通路与脊髓背角的传导易化。上述机制非但与慢性疼痛的形成和维持有关（创伤愈合后迁延性疼），而且还参与痛觉异常、痛觉倒错、痛觉过敏、自发性疼痛等现象的形成。在这个过程中，神经－免疫－内分泌网路系统和交感神经系统的互动都发挥了重要作用25慢性疼痛的微观（分子）机制周围神经损伤造成初级感觉神经细胞从一个细胞表现型转变为另一种细胞表现型（表达和合成不同的神经递质和受体等神经信息物质）可能是诱发慢性痛的直接原因之一。26

局部麻醉药骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论镇痛治疗的基本原则和方法基本原则－规范化疼痛处理。有效消除疼痛。最大程度减少药物的不良反应。把疼痛及治疗带来的心理负担降到最低。全面提高患者的生活质量。27

局部麻醉药骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论非甾体类抗炎药环氧化酶(COX)是花生四烯酸生成前列腺素过程的第一个催化酶人体有两种COX异构体:COX-I/COX-II结构酶/诱导酶存在于多种组织/存在于炎症部位人体正常成分/炎症诱导产生诱导产物PGE2等/

诱导产物PG导致炎症介质可保护胃粘膜/

释放,诱发疼痛和炎症28

局部麻醉药骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论NSAIDS药物的分类(根据药物对COX的选择性)类别代表药物非选择性COX抑制剂吲哚美辛、双氯芬酸选择性COX１抑制剂低剂量阿司匹林选择性COX２抑制剂美洛昔康、依托度酸特异性COX２抑制剂塞来昔布、罗非昔布29

局部麻醉药骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论非阿片类镇痛药物－非甾体类抗炎药药名剂量日限量阿司匹林500－1000mg/4－6h<6g扑热息痛650～1000mg/6h<2g双氯芬酸25－100mg/6h布洛芬400～500mg/6h<3.2g舒林酸150～200mg/12h<400mg非诺洛芬200－400mg/4－6h<3.2g30

局部麻醉药骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论NSAIDs的作用机制机制

花生四烯酸COX-2

“诱导型”COX-1

“结构型”前列腺素XXNSAIDs前列腺素

稳定内环境的－保护胃粘膜－血小板活化－肾功能－巨噬细胞分化

病理的－炎症－疼痛－发热－异常调节的增殖31

COX抑制剂作用机制NSAIDS药物对COX-1的选择性抑制可导致胃肠道,肾

脏的不良反应。对COX-2的选择性抑制则发挥解热,镇痛和抗炎的作用。近年来研究发现COX-2的选择性抑制也可导致肾脏的不良反应，并可以引起心肌缺血，甚至促发冠心病。32

NSAIDs临床注意事项均有封顶效应。止痛封顶效应<消炎效应<解热封顶。高蛋白结合率>90%以上。不同时间两种药，但一种无效，另一种可能有效33

NSAIDs的副作用COX1的副作用：血液系统：抑制血栓素A2的生成，从而引起抗血小板聚集及使聚集的血小板解聚作用，可导致出血胃肠道：前列腺素抑制胃粘膜组胺和五肽胃泌素诱导的胃酸分泌前列腺素受到抑制后，胃酸增高可导致上消化道溃疡水杨酸类药物可破坏胃粘膜，使胃粘膜下血管收缩，导致烧心、恶心、消化不良、厌食甚至胃出血肾毒性：前列腺素受到抑制后可导致肾血管收缩，肾血流下降，肾小球过滤减低，个别敏感者会造成肾衰。合并心力衰竭、低血容量或肝硬化者增加肾衰发生的危险性肝毒性：长期使用水杨酸类药物可使血药浓度增加，当超过肝代谢能力时可导致肝脏中毒性表现34

COX－２的副作用COX-2的副作用：心血管：COX－2抑制药在治疗剂量下胃肠道和肾毒性较轻，但仍可引起水纳潴留和肾功能损害并因此降低降压药物的效果导致心肌缺血万络（罗非昔布）召回事件西乐葆（塞来昔布）美国FDA黑框警告事件35

COX-2抑制剂的安全性隐患36

类固醇类激素抗抑郁药阿片类非甾体类按与受体作用类型分类37

类固醇类激素抗抑郁药阿片类非甾体类38

类固醇类激素抗抑郁药阿片类非甾体类体内阿片受体分类及效应受体效应激动药物芬太尼吗啡度冷丁镇痛新羟考酮

1脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌++++++-+

2呼吸抑制、欣快、瘙痒、缩瞳、抑制肠蠕动、恶心、呕吐、依赖性++++++-+

脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻微呼吸抑制、致幻++++++++

脊髓镇痛、平滑肌效应、缩瞳、调控

受体活性

呼吸加快、心血管激动、致幻、瞳孔散大---+

激素释放39

类固醇类激素抗抑郁药阿片类非甾体类弱阿片药药名剂量日限量可待因50～150mg/12h360mg曲马多50～200mg/12h400mg双氢可待因180mg/12h360mg泰勒宁4-6粒（每粒含羟考酮５mg，对乙酰氨基酚500mg/350mg）８粒及通安3-6粒（每粒含曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg）6粒40曲马多(Tramadol)成分:盐酸反胺苯环醇作用机制双重作用:阿片μ受体弱激动剂通过抑制神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收,增强脊髓下行疼痛抑制通路的作用41曲马多(Tramadol)急性疼痛首剂100mg,慢性疼痛首剂50mg第一小时内曲马多最大用量不得超过250mg每日最大剂量口服:400mg胃肠外给药:600mg（首剂在术中给与，或合并使用抗5-HT受体等药物。）42

曲马多(Tramadol)不良反应恶心,呕吐出汗,口干眩晕,嗜睡少数有心血管系统反应:心悸,体位性低血压极个别有惊厥*此类不良反应都是一过性的43

类固醇类激素抗抑郁药阿片类非甾体类强阿片类药物同等剂量下的疗效相比药名强度作用时间（h）吗啡14吗啡SR18～12芬太尼TTS70-10060～72美沙酮3.46～8羟考酮SR28～12度冷丁0.12～344

用药原则类固醇类激素抗抑郁药阿片类非甾体类无创给药：最大舒适度。按阶梯给药：最大效价与副作用平衡。按时给药：最小峰谷比，使用长效药。个体化给药：阿片类药物有耐受性，从30mg到1000mg都可能是合适剂量。45抗抑郁药非甾体类类固醇类激素阿片类基本指征皮质类固醇由Hench和Kendall博士于1949年发现，并于次年获得诺贝尔奖皮质类骨醇广泛应用于临床多种适应证治疗骨科、疼痛科、风湿科疾病，

主要有2个基本指征抑制炎性级联反应修饰免疫反应ByGregoryJ.Dennis,Rheumatologysecrets,Glucocorticoids-SystemicandInjectable;2ndEdition,Ch8546皮质类固醇抗炎机制抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素-1以及肿瘤坏死因子的释放）诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶A2产生从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少抗抑郁药非甾体类类固醇类激素阿片类47皮质类固醇抗炎机制皮质类固醇也抑制环氧化酶2（COX-2)的产生T细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降通过抑制κB抑制因子α基因的转录活性抑制粘附因子（ICAM-li）以及细胞因子（IL-1,TNFα)的分泌，从而抑制核转录因子NFκB的产生干预Ap-1,NF-AT转录因子的活性诱导淋巴细胞的调亡

ByGregoryJ.Dennis,Rheumatologysecrets,Glucocorticoids-SystemicandInjectable;2ndEdition,Ch8548在疼痛治疗中的适应症软组织或骨关节无菌性炎症引起的疼痛肌肉韧带劳损炎症或创伤后遗症状复杂性区域疼痛综合征（CRPS）癌痛风湿病引起的疼痛非疼痛性病症49治疗软组织或骨关节炎、无菌性炎症引起的疼痛

肌筋膜综合征腰3横突综合征臀上皮神经炎脊神经后支卡压综合征小关节紊乱综合征脊神经根炎颈2横突综合征枕神经炎落枕颈椎病肩周炎肱骨外上髁炎腱鞘炎骨性膝关节炎蹠腱膜炎蹠趾滑囊炎等50复杂性区域疼痛综合征（CRPS）复杂性区域疼痛综合征（ComplexRegionalPainSyndrome）原称反射交感性营养不良(ReflexSympatheticDystrophy–RSD)CRPS的治疗非常棘手，GCS的应用为本病的治疗带来一线曙光。其治疗本病的确切作用机制尚不清楚。早期应用GCS，可以明显地减轻炎症反应，及时减量维持，缓慢停药。美国麻省总医院把GCS作为CRPS的常规治疗用药，并强调早期应用。51癌痛骨转移痛脊髓压迫症神经丛病变淋巴性水肿引起的疼痛肝肿大引起的疼痛部分原发性肿瘤引起的疼痛52风湿病引起的疼痛类风湿性关节炎强直性性脊柱炎结节性动脉周围炎多发性肌炎皮肌炎风湿性肌痛53与疼痛相关的非疼痛性病症过敏性疾病休克严重急性感染血液病急性肾上腺皮质功能减症54禁忌症有严重的精神病和癫痫病史者活动性溃疡病，近期胃肠手术史抗菌药物不能控制的感染，如水痘、麻疹、霉菌感染等肾上腺皮质功能亢进症骨质疏松症中度以上的糖尿病严重的高血压妊娠初期与产褥期骨折与创伤修复期角膜溃疡55应用基本原则短效或中效的试剂（溶于水）用于疾病急性期；长效制剂（不溶于水）主要用于疾病慢性期骨科基础科学（第二版）骨关节肌肉系统生物学和生物力学56应用基本原则药物剂量尽量低，疾病允许时即停药尽量进行物理治疗，避免制动，预防肌病防止反跳现象出现补钙：最低量1500mg/天补充维生素D：最低量400IU/天二磷酸盐治疗，有利于骨质重建（推荐>7.5mg/天，最少3个月）对皮质类固醇药物的不良反应进行患者教育ByGregoryJ.Dennis,Rheumatologysecrets,Glucocorticoids-SystemicandInjectable;2ndEdition,Ch8557可能发生的不良反应注射感染（发生率1/1.4万-1/5万）皮肤色素减退皮质类固醇结晶导致的滑膜炎（注射后潮红）（发生率2%）皮下组织萎缩肌腱断裂（禁忌跟腱注射）骨坏死（罕见）红皮病58常用药物分类类别药物等效剂量(mg)抗炎强度(比值)水盐代谢(比值)半衰期（分）作用持续时间（小时）短效可的松250.80.8908~12氢化可的松201.01.0908~12中效泼尼松540.6>20012~36泼尼松龙540.6>20012~36甲泼尼松龙450.5>20012~36曲安奈德450>20012~36长效地塞米松0.75300>30036~54倍他米松0.6350>30036~5459给药途径口服肌肉注射及静脉注射局部敏感点注射关节腔内注射硬膜外腔注射蛛网膜下腔（鞘内）注射60局部阻滞治疗对象：对于可触及硬结、条索、敏感压痛点的病例。方法：敏感点注射消炎镇痛液。治疗作用主要包括两个方面：针及注射液对敏感点的良性刺激作用药液对疼痛病因的直接消除作用61常用注射部位和方法韧带损伤注射到韧带的表面和其下面肌肉损伤注入筋膜之下腱鞘炎、腱围炎注入鞘内腱外滑囊炎、关节内注射于其内62如何防止皮质类固醇注射

引起的局部皮肤萎缩局封注射穿皮进入时防止漏液局封后关节制动负重的关节应当在注射后休息大约24小时避免反复的关节内注射韧带注射时注意药物注射到韧带周围，避免韧带内注射肌腱炎或腱鞘炎注射时应当将药物注射到肌腱的周围或鞘内，不要将药物直接注射到肌腱本身上，防止肌肉萎缩美国骨关节炎的治疗指南中建议使用荧光镜透视检查以保证注射部位的准确性PaulCreamer.Intra-articularcorticosteroidtreatmentinosteoarthritisCurrOpinOrthop2000,11:66-70.63关节腔内注射治疗对象：有关节滑膜炎及积液的患者，可用消炎镇痛液作关节腔注射。关节腔内皮质类固醇注射目的是使局部作用最大化，全身作用最小化主要用于骨关节病和类风湿性关节炎的附加治疗关节内类固醇作用的机制：抑制血管形成，减少中性粒细胞移行到关节，减少炎症介质的产生方法疗程：根据制剂特点安排疗程，一般