KDOQI血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗课件

心肾共病与RAS阻断剂的干预上海交通大学附属第一人民医院袁伟杰CrosstalkbetweentheKidneyandtheCardiovascularsystemRAS激活危险因素：高血压、糖尿病、高血脂内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重构心力衰竭终末期大血管和心脏疾病死亡内皮功能紊乱微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病RAS与心肾事件链的关系血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿肾性蛋白尿内皮功能障碍终末期肾病（ERSD）死亡危险因素糖尿病高血压等AngII高血压↑肾小球内压压力依赖细胞因子、ECM直接损伤肾脏非压力依赖性肾功能与心血管死亡率AlanS.Goetal.ChronicKidneyDiseaseandtheRisksofDeath,CardiovascularEvents,andHospitalization.NEnglJMed2004;351:1296-305.心血管年龄标准化死亡率(每100人-年)例数73,108≥6045-5930-4415-29＜15501015202530354034,69018,580880938242.113.6511.2921.8036.60(ml/min/1.73㎡)P<0.001byusingthelog-ranktestfordifferencesAnnInternMed.2002;137:555AssociationofRenalInsufficiencywithTreatmentandOutcomesafterMyocardialInfarctioninElderlyPatients肾脏与心脏共病的流行病学ZhangLX,etal.JASN2006CKD不同分期心血管疾病的患病率(%)

侯凡凡等中华医学杂志,2005,85:458-463.CKD不同年龄段CVD的患病率侯凡凡等中华医学杂志,2005,85:458-463.心肾共病的临床意义心肾共病可进一步恶化疾病的病生过程，导致更加凶险的预后心肾共病反映了共同的病理基础及共同的致病途径心肾功能均易受血流动力学的影响，其物质基础为血管内皮损害蛋白尿及慢性肾病时特殊的病生状态加速了心血管的损害50%以上CKD患者具有CAD

CAD患者有20%发展为CKDCirculation.2006;114:6-7RAS血管紧张素II导致内皮功能紊乱氧化应激内皮功能紊乱内皮素

儿茶酚胺NO•局部介质生长因子

细胞因子

基质蛋白质水解

炎症VCAM/ICAM

细胞因子PAI-1,血小板聚集,

组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块破裂血管损伤与重塑临床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.AngII内皮功能预测心血管事件FMD正常(n=27)FMD减弱(n=46)FMD=血流介导的血管扩张功能NeunteuflT,etal.Circulation.1999;100(suppl1):1-48.Abstract.40353025201510507%37%0%11%20%15%患者（％）血管成形术CABGMI心绞痛患者5年随访高血压患者的内皮功能决定预后患者数随访时间(月)无事件生存乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好

(n=75)内皮功能中(n=75)内皮功能差(n=75)2251641327352412710-----------0.812244836607284PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.ACEI改善内皮功能的作用机制ACEIO2－生成↓NO合成↑

缓激肽↑

VCAM-1↓

血管炎症↓

NO生物利用度↑

血管收缩SMC增生血栓形成↓AdaptedfromJ-LRouleau,2000肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI(洛汀新

®)抑制抑制ACEI：发挥二系统三途径保护作用2.8

平均血流介导舒张（%）AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.2000;35:60-66

BANFF实验:血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*氯沙坦(50mg)ACEI在血浆和组织中的亲和力排序

血浆喹那普利、洛汀新®雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利组织洛汀新®、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20LACE与动脉粥样斑块最近研究显示人类动脉粥样斑块内富含ACE严重冠心病斑块标本：发现ACEmRNA主要集中在内膜中，其量与病变严重程度呈正比斑块病变肩部（易破裂处）ACE活性的染色范围大，且与淋巴细胞、巨噬细胞共存。贝那普利的肾脏保护证据

---从AIPRI、ESBARI到ROAD

100%80%60%40%20%0%洛汀新使CKD患者主要终点显著降低53%贝那普利31/300安慰剂57/283年0123未达到终点的患者百分数P<0.001减少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945主要终点：肌酐倍增和透析AIPRI洛汀新明显延缓不同程度肾功能不全的进展MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945-80-70-60-50-40-30-20-100相对危险度降低（%）≤1g>1to<3g≥3g>45ml/min≤45ml/min24小时尿蛋白肌酐清除率↓71%↓46%↓31%↓53%

↓66%洛汀新使CKD晚期患者主要终点显著降低43%减少43%

P=0.005HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.主要终点:血清肌酐加倍，ESRD或死亡ESBARI洛汀新使蛋白尿下降52%HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:研究目的和设计研究目的：观察将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（PROEB）设计HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:病人和干预360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，随机分4组贝那普利(10mg/d)；贝那普利(10-40mg/d)氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:研究终点主要终点：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:试验流程HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:主要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889减少51%P=0.028ROADStudy:次要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD结果：最佳抗蛋白尿剂量氯沙坦100mg57%150mg14%200mg11%>200mg4%无反应7%洛汀新20mg61%30mg16%40mg4%>40mg4%无反应6％HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD结果该研究显示，对RAS阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，大约50％慢性肾脏病患者口服双倍剂量（洛汀新20mg/d，氯沙坦100mg/d）的RAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率。HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889DiovanReductionofProteinuria

(DROP)Study:

Albuminuriaresponsetoveryhigh-dosevalsartanintype2diabetesmellitusHollenbergetal.,JournalofHypertension2007,25:1921-1926DIOVANreducesUAERinpatientswithT2D,HTNandAlbuminuriaAtweek30,twiceasmanypatientsreturnedtonormalalbuminuriawithvalsartan640mgvs.160mgDIOVAN160mg

(n=130)DIOVAN320mg

(n=130)DIOVAN640mg

(n=131)*P<0.05vs.160mg;Normoalbuminuria=<20μg/min

ChangesfrombaselineinUAERintheoverallpopulationandinpatientsachievingBP<130/80mmHgDIOVANprovidespowerfulsystolicBPreductionsAlldosesofDIOVANreducedBPsignificantlyfrombaseline(p<0.001).Total%ofpatientswithaddedotheranti-hypertensivemedicationfromweek6toweek30:160mg(41%);320mg(33%);640mg(26%).DIOVANprovidespowerfuldiastolicBPreductions*p=0.05vs.320mggroup有效减少蛋白尿的新策略HirschS.CurrentopinioninNephrology2006.15:473使用ACEI和ARB且两者之间可以互换、可以考虑ACEI联合ARB使用增加ACEI(orARB)的剂量到靶剂量（如：洛汀新20mg/d)以获得更好的疗效和血压的降低首选组织亲和力高的ACEI降脂药物限制蛋白的摄入局部RAS是局部组织产生，并直接作用于产生的部位或其邻近组织。肾组织中的AngⅡ水平大约较循环中高3～5倍，而肾间质中ACE活力或AngⅡ水平则可较血中高达60～80倍，甚至达800～1000倍。间质中极高浓度的AngⅡ不仅充分说明其由局部产生，同时还说明其在肾脏局部功能调节上处于十分重要的地位。糖尿病肾脏局部RAS特别兴奋，进而在DN发病中起到重要作用。肾局部RAS状态RAS阻断剂目前被证实能有效延缓CKD进展；ACEI和ARB目前广泛应用于高血压或正常血压CKD患者，；但无论是否有糖尿病都不能完全阻止CKD进展挑战RASIs在CKD中的应用ZhangX,HouFF,ClineseMedicalJouranal2007;120:243-245

寻求改善预后的最佳的治疗策略TheRAASisInvolvedThroughouttheCVContinuumGlomerular

vasoconstrictionInflammationFibrosisSodiumreabsorptionKidneyHypertrophyFibrosisHeartHyperplasiahypertrophyInflammationOxidationFibrosisVasoconstrictionVesselsFeedbackloopAT1receptorReninAngIAngiotensinogenAngIIBiologicaleffectsACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.

inJAmSocNephrol2006;1:221–8ACEIsExistingReninSystemblockersraisePRAFeedbackLoopAT1ReceptorReninAngIAngiotensinogenAngIIBiologicaleffectsACENonACEpathwaysARBsACEIsPRAAdaptedfrom:Müller&Luft.2006DRIsactatthepointofactivationoftheReninSystemandneutralizetheriseinPRAinducedbyACEIsandARBsFeedbackLoopAT1ReceptorReninAngIAngiotensinogenAngIIDirectrenininhibitorBiologicaleffectsACENonACEpathwaysPRAARBsACEIsA