药品有效期的确定及变更

第第页药品有效期的确定及变更

药品有效期的确定及变更缘由

药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月。

其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供技术支持。

药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。

由于在注册阶段进行的稳定性讨论，一般采纳中试规模的样品，不能完全代表实际生产规模的产品，因而试验结果具有肯定局限性;

也有一些企业为使产品尽快获得上市批准，并未进行足够长时间的稳定性试验，没能考察较长时间内药品的稳定性状况。

在药品获准生产上市后，企业会采纳实际生产规模的药品继续进行加速试验和长期试验，

依据后续进行的稳定性考察结果，对药品的包装、贮存条件和有效期等进行进一步的确认，因此可能会带来有效期的变更。

另外，上市后的药品，还可能会因各种缘由对制备工艺、处方组成、原辅料、规格、包装材料等进行变更，

这些变更可能会同时影响药品的稳定性，有须要依据相应的稳定性讨论结果，进行包括有效期变更在内的关联变更申请。

有效期变更的管理

现行《药品注册管理方法》(局令第28号)将有效期的变更列为补充申请事项。

药品有效期的变更包括延长有效期和缩短有效期两种状况，依据变更的程度可分为II类变更和III类变更。

假设申报品种的生产工艺、处方、质量标准、径直接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面状况发生改变，

可能对药品质量产生较显著的影响，属变更类别程度较高的III类变更，在常规的稳定性考察外，还需进行其他相应的讨论工作。

稳定性试验与药品有效期

稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。

影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性;

加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解状况、确定长期留样试验的条件;

长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的改变状况，确定药品的有效期。

有效期变更的讨论一般采纳至少3批生产规模样品，根据上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，主要依据长期稳定性试验结果确定变更后的有效期。

假如有充分的理由，也可采纳中试规模产品进行稳定性试验，同时与变更前稳定性试验数据进行比较。

假如稳定性试验方案与原产品上市注册时不全都，如检查项目和试验方法发生转变，需根据药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的讨论工作。

延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间，药品有效期最长不超过5年。

稳定性试验确定药品有效期的详细要求

影响稳定性讨论结果的主要试验要素包括：温度、相对湿度、光照、包装材料、生产规模、考察项目和分析方法等。

稳定性讨论中应依据药品特点和质量掌握的要求，选取在药品保存期间易于改变，并可能会影响到药品的质量、安全和有效的项目，

考察项目设置应尽可能全面，应能充分反映产品的改变状况。

如"无菌'、"热原/细菌内毒素'应至少在稳定性讨论开始和结束时各检查一次，"水分'、"pH值'等每个时间点均应进行考察。

药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生改变，可从以下方面进行判断。

1外观性状改变

判断药品外观性状是否发生改变，主要依据药品的质量是否发生改变，以及质量标准中外观性状的描述和规定的范围。

2理化性质改变

理化性质主要包括理化常数、酸碱度(pH值)、脆碎度、崩解时限、融变时限等。

判断理化性质是否发生改变主要依据药品的质量是否发生改变，以及质量标准中规定的.限度和药典通那么的相关规定。

3化学性质改变

大多数状况下，主药含量可以依据加速试验的结果用反应动力学的方法推算出来，

将主药含量限度定为在整个有效期内不低于标示量的90%目前也被普遍接受，当然，10%的含量变动范围仅仅适用于主药降解产物的安全性可以接受的状况。

假如在温度和主药含量间没有找到相应的数学关系，或者药品性质的转变有时间依靠性，那么只能对稳定性试验数据进行回来分析确定产品的有效期，而不能推算药品的有效期。

此时，长期留样试验的时间和结果就是决断产品有效期的唯一依据。

4微生物性质改变

对非无菌制剂，应对其中的微生物进行掌握。对处方中不含防腐剂的产品，判断微生物性质是否发生改变主要依据药典通那么的相关规定。

对处方中含有防腐剂的产品，那么应掌握防腐剂的含量，确保其在产品有效期内都能发挥作用;防腐剂的含量改变不受标示量90%的限制。

对无菌制剂，应进行容器密封性挑战试验，以确保产品在有效期内达到无菌要求。但是，微生物性质不能从1～2批样品的讨论结果进行外推。

此外，还需留意"有关物质'和"含量测定'检查时