中药药剂学课件：第二十二章 生物药剂学与药物动力

1第二十二章

生物药剂学

与药物动力学中药学教研室23第一节概述生物药剂学的含义与研究内容药物动力学的含义与研究内容生物药剂学与药物动力学的关系中药制剂的生物药剂学与药物动力学研究进展4

生物药剂学(Biopharmaceutics)

研究药物及其制剂在体内ADME的过程及其影响因素，阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药效之间的关系。A：吸收(absorption)

D：分布(distribution)M：代谢(metabolism)

E：排泄(excretion)5剂型因素药物理化性质制剂处方组成制备工艺过程等剂型和给药方法等生物因素种属差异种族差异性别差异年龄差异生理和病理条件的差异遗传差异药效包括疗效、副作用和毒性6药动学参数CYP450血浆胆汁体外体内（大鼠）（大鼠）ST对酶的影响ST的代谢研究孵育体系优化mRNA水平药代参数研究（大鼠）不同肠段吸收p-gp蛋白影响肠内菌群影响不同浓度ST结扎胆管与否在体胃吸收肠吸收吸收分布排泄代谢ST的代谢途径及机理体内外的相关性尿液原型及代谢产物的分析代谢产物的富集结构鉴定组织分布蛋白结合率体内口服吸收动力学静脉注射动力学生物利用度研究粪便胃肠吸收特性研究ST药代动力学研究全面阐释ST在动物体内的ADME过程研究思路7

药物动力学（药动学、药物代谢动力学、药代动力学）是研究药物体内药量随时间变化规律的科学应用动力学原理和数学的处理方法结合机体的具体情况推测体内药量（或浓度）与时间的关系求算相应的药动学参数定量描述药物在体内的变化规律药物动力学(pharmacokinetics)8生物药剂学与药物动力学关系药物动力学是生物药剂学的理论基础和重要手段生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物两者互相渗透，共同发展9中药制剂生物药剂学与

药物动力学研究进展阐明了一些单体中药成分的体内过程确定中药制剂的用药方案，保证临床用药有效与安全优选制剂工艺和药物剂型，为剂改提供依据阐释中医药理论和组方原理评价中药制剂内在质量，促进中药质量控制科学化10第二节药物的体内过程系指药物在体内ADME的过程吸收(absorption)---------分布(distribution)--------转运代谢(metabolism)转化排泄(excretion)-----------消除配置11建立药动学模型研究制剂的生物利用度应用药动学参数设计给药方案研究药物体外与体内动力学特征的关系指导与评估药物制剂的设计与生产探讨药物结构与药动学之间的关系研究内容12生物膜的结构13被动转运（被动扩散）脂溶扩散（简单扩散）膜孔转运（限制扩散）主动转运易化扩散（促进扩散）胞饮作用离子对转运药物的转运方式14被动转运（被动扩散）

指存在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运途径脂溶扩散：适用于非解离型的脂溶性药物膜孔转运：适用于直径小于膜孔的水溶性分子特点顺浓度梯度转运不需载体，不耗能不受共存类似物影响，无饱和现象和竞争抑制现象转运速度与膜两侧的浓度差成正比，符合一级速度过程15主动转运指物质借助于载体或酶促系统，逆浓度梯度的转运特点逆浓度梯度转运需耗能转运速度与载体量有关，可出现饱和现象具有结构特异性，可与结构类似物发生竞争抑制现象具有部位特异性受代谢抑制剂的影响16易化扩散（促进扩散）

指物质借助于载体，顺浓度梯度转运特点不耗能顺浓度梯度转运具有载体转运的特征（饱和现象、竞争抑制现象和部位特异性）17胞饮作用

指细胞通过变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外适用于某些高分子物质：如蛋白质、多肽特点：具有部位特异性18离子对转运

高解离度的药物在体内形成离子对复合物（具脂溶性），以被动方式转动19胃肠道吸收：胃、小肠、大肠口服给药直肠给药非胃肠道吸收黏膜（口腔、鼻、阴道）注射部位（肌内、皮下、皮内、腹腔）皮肤肺部药物的吸收系指药物自用药部位进入血液循环的过程20

指药物自血液向其它体液、组织、器官转运的过程影响分布的因素器官血流量和血管透过性血浆蛋白结合组织结合与蓄积血脑屏障、血胎屏障转运药物的分布21器官血流量：血管透过性：游离型药物及分子量在200－800的小分子药物易透过脏器不同，血管透过性不同器官血流量(ml/100g组织

分)脑肝脏肾脏55165450肌肉皮肤35脂肪组织结缔组织1122血浆蛋白结合血液中药物存在方式：游离型、结合型结合型：不能透过血管壁向组织转运、不能经肝脏代谢、不能由肾小球滤过游离型：能向组织转运，发挥药效，进行代谢和排泄结合是可逆过程，有饱和现象23

指药物在体内发生的化学变化代谢的意义：改变药物的药理活性（灭活、活化、毒性）代谢的目的：促使药物排出体外代谢部位：肝脏、其它部位代谢酶：微粒体酶系、非微粒体酶系药物的代谢24代谢的反应过程第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应代谢的种类只发生第一相反应只发生第二相反应经过第一、二相反应影响因素药剂学因素：给药途径、剂量、剂型、联合用药生理因素：性别、年龄、种族、个体、饮食、疾病25

指原型药物或代谢产物排除到体外的过程肾脏排泄肾小球滤过肾小管重吸收与分泌影响因素：药物脂溶性、尿pH、尿量肾外排泄：胆汁（肠道、呼吸、皮肤分泌、乳汁）排泄药物的排泄26药物因素剂型因素生物因素

第三节影响药物制剂疗效的因素27药物因素解离度与脂溶性溶出速度与溶解度粒径晶型影响因素-128解离度与脂溶性药物的非解离型脂溶性较高，易透过生物膜消化道中不同的pH值或其变化会影响药物的解离状态，解离的程度取决于该药的解离常数(pKa)和环境的pH29根据Henderson-Hasselbalch方程粗略估计口服药物的吸收：弱酸：

弱酸性药物在胃中主要以非解离型存在，吸收良好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收小肠表面积极大，即使是弱酸药物，吸收仍然较好药物的脂溶性油/水分配系数，吸收速度与分配系数成正比。

弱碱：30溶出速度与溶解度--难溶性药物溶解度小，溶解缓慢。当药物溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收速度时，药物的溶出过程即成为吸收过程的限制因素--溶出速度影响吸收速度，药物起效时间、药效强度和持续时间31受扩散控制的溶出过程，依据Noyes－Whitney理论：

其中：dc/dt（药物的溶解速度）、S（药物的表面积）、K（溶解速度常数）、D(扩散系数)、h(扩散层厚度)、Cs（药物的溶解度）影响因素：升高温度、振摇或搅拌、改变pH、成盐32粒径其中，Sw为比表面积（1g样品具有的总表面积）；为密度；d

为平均直径粒子愈小，Sw就愈大，其溶解速度也愈大，故药物疗效也愈高Sw=6/d33晶型

晶型不同，其理化性质可能不同，呈现不同的生物利用度稳定型药物熔点高、溶解度小，生物利用度低；亚稳定型的药物生物利用度高引起晶型转变的因素：干热、熔融、粉碎、结晶、混悬等制剂生产时注意防止亚稳定晶型转化药物以无定形存在，溶解时不需要客服晶格能，较结晶型容易溶解，呈现较强的疗效34剂型因素剂型与给药途径药用辅料制剂工艺影响因素-235剂型与给药途径

剂型的差异可以影响药物的释放、溶出、吸收和疗效不同给药途径中药物吸收的一般顺序是：静脉>吸入>肌内>皮下>直肠或舌下>口服>皮肤常用口服剂型吸收的一般顺序是：溶液剂>混悬剂、乳剂>散剂>胶囊剂>片剂>丸剂>包衣片剂36不同剂型中药物的吸收注射液体剂型：溶液型、混悬剂型、乳剂型口服液体剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂口服固体剂型：散剂、胶囊剂、片剂、丸剂37药用辅料亲水性辅料：增大疏水性药物的溶出度疏水性辅料：影响制剂的崩解和溶出表面活性剂：双向作用38制剂工艺提取精制：有效成分的质量、数量制备工艺：有效成分的分散状态成型工艺：有效成分的释放、溶出39肝脏首过效应用药部位的生理状态生理条件：性别、年龄、人种、疾病胃肠道pH值胃排空速度胃内容物从幽门向小肠排出的速度血液循环血流影响口服药物及注射部位的吸收饮食影响因素-3:机体生物因素40药物相互作用41基本概念：速度过程、隔室模型、常用参数单室模型单剂量给药静脉注射给药的血药数据静脉注射给药的尿药数据静脉滴注的血药数据血管外给药的血药数据多剂量给药第四节药物动力学42药物转运的速度过程一级速度过程（线性速度过程）零级速度过程受酶活力限制的速度过程：属非线性速度过程

基本概念－143一级速度过程（线性速度过程）药物的移除速率与药量或浓度的一次方成正比dX/dt=-kX特点半衰期与剂量无关单剂量给药的AUC与剂量成正比单剂量给药的尿药排泄量与剂量成正比44零级速度过程药物的移除速率与药量或浓度的零次方成正比，即与浓度无关dX/dt=-kX0特点：生物半衰期随剂量增加而增加适用恒速静脉滴注的给药速度控释制剂中药物的释放速度45药物动力学模型系用数学方法模拟药物在体内转运过程而建立起来的模型类型：隔室模型生理药动学模型药理药动学模型基本概念－246隔室模型药物动力学中用隔室模型来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布速度的差异，将机体划分为若干“隔室”或称“房室”同一隔室内，各部分的药物处于动态平衡，但并不意味着浓度相等类型：单室模型（一房室模型）、双室模型、多室模型隔室划分的抽象性、相对性、客观性47速度常数

描述药物转运（消除）快慢的动力学参数（单位：时间的倒数，如h-1）具体参数有：Ka、K、Ke、K0、Km、Kbi、Klu等速度常数具有加和性：K＝ke+km+Kbi+Klu+…基本概念－348表观分布容积（V或Vd）指给药剂量（D）或体内药量（X）与血药浓度关系的比值（单位：L或L/kg）

V=D/C（或X/C）V不具直接的生理意义，不代表体液真正容积V可反映药物的特性V可提示药物的分布特点基本概念－449清除率(Cl)

单位时间内机体清除药物的表观分布容积数（单位：体积

时间－1），表示从血液或血浆中清除药物的速度或效率Cltot=(－dX/dt)/C=KX/C=KV

式中：－dX/dt表示机体单位时间消除的药物量基本概念－550基本概念－6半衰期（t1/2）生物体内药物量或血药浓度减少一半所需的时间

t1/2=0.693/k

(一级速度过程）是药物从机体清除快慢的标志是药物调节剂量、调节给药间隔的依据与药物结构性质及机体消除器官功能有关51药-时曲线(C－t)与半对数药-时曲线(logC－t)C—t曲线反映药物在体内的吸收过程，考察血液中药物浓度随时间变化的规律logC－t曲线可用于药物隔室模型的分析及药物动力学参数的估算基本概念－752基本概念－8曲线下面积（AUC）反映药物在体内吸收的总量，是计算生物利用度的基本参数（单位：

g·h/ml）计算方法：

1.梯形规则（近似数值积分法）①不必考虑室模型②不必求动力学参数532.由药动学关系式计算：①已知药物在体内转运的房室模型②已知有关药动学参数

AUC0→∞=

0∞Cdt=X0/KV……(静注)=FX0/KV…..(口服)式中：X0为给药剂量

F为口服或肌注药物的吸收系数54稳态血药浓度Css和平均稳态血药浓度Css以恒定的时间间隔（τ）多次重复给予相同剂量药物，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态的血药浓度(Css)血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内，C－t曲线下面积除以给药间隔所得商值，为平均稳态血药浓度Css基本概念－955第五节生物利用度生物利用度的含义生物利用度的研究方法生物利用度的测定体外溶出度与生物利用度56

系指制剂中主药被吸收进入血循环的程度与速度生物利用的程度(extentofbioavailability,EBA)

即药物进入血循环的多少。可用AUC表示，亦与Cp（Cmax)有关。生物利用的速度(rateofbioavailability,RBA)

即药物进入血循环的快慢。可用tp(tmax)及Ka反映。生物利用度(bioavailability,BA)57相对生物利用度F=(AUCT/AUCR)

100%

绝对生物利用度F=(AUCT/AUCiv)

100%

式中：T、R分别代表供试制剂与参比制剂；iv代表静脉注射剂主要参数(生物利用度的指标)AUC：反映药物吸收程度

Cmax：反映药效强弱

tmax：反映药物起效速度58测定方法的选择血药浓度法尿药浓度法药理效应法同位素标记法药物代谢物测定法生物利用度的研究方法59生物利用度的实验设计与原则实验对象试验制剂与标准参比制剂实验方案实验设计服药剂量的确定研究过程：给药取样样液处理样液测定实验数据的分析生物样品分析方法的基本要求药物动力学分析生物利用度计算60给药方案样品处理方法学考察口服吸收动力学药时曲线药动学参数数据分析静脉注射动力学药时曲线药动学参数数据分析荆芥内酯生物利用度举例——荆芥内酯在大鼠体内的口服生物利用度研究61Fig.1Plasmaconcentration-timecurveofschizonepetininratsAfteroral(A)andintravenous(B)adminstation(n=6)2.1荆芥内酯在大鼠体内的吸收动力学研究62Tab.6PharmacokineticparametersofSTinratsafteroralandintravenousadministrationatthreedifferentlevels(Mean±S.D.)PharmacokineticparametersOraladministrationIntravenousadministration12mg/kg24mg/kg48mg/kg6mg/kg12mg/kg24mg/kgCmax(μg/mL)3.50±0.805.88±0.918.70±0.713.34±0.466.53±1.079.76±1.60Tmax(h)0.63±0.210.80±0.110.75±0.18T1/2(h)3.05±0.993.35±0.844.06±1.322.74±0.802.82±1.223.29±1.09AUC0-t(μg·h/mL)12.10±2.4625.34±7.7638.61±4.778.04±1.8717.10±4.5826.39±10.36AUC0-∞(μg·h/mL)13.15±3.1226.85±8.6841.01±6.268.71±2.4918.20±5.3527.15±10.54MRT0-t(h)3.32±0.593.68±1.164.28±1.122.80±0.482.83±0.433.68±1.08MRT0-∞(h)4.33±1.764.44±1.235.35±1.893.67±1.133.59±1.014.25±1.24CL(L/h)0.19±0.040.20±0.050.23±0.020.19±0.080.14±0.040.20±0.08Vd(L)0.81±0.180.95±0.301.34±0.370.68±0.140.55±0.300.85±0.23ST在大鼠体内吸收迅速，消除较快，无明显蓄积作用，吸收和消除与给药剂量无关。R值均大于0.9，说明ST在大鼠体内属于线性动力学过程63Tab.7TheFofschizonepetininratsatdifferentlevelsi.g.groupsF(%)i.v.6mg/kgi.v.12mg/kg12mg/kg75.4972.2524mg/kg77.0773.76结论：荆芥内酯在大鼠体内吸收较好，首过效应不明显。平均生物利用度75%64大鼠经不同途径给药后，t1/2均在3～4h左右，灌胃组的Tmax均在0.7h左右，说明荆芥内酯在大鼠体内吸收迅速，消除较快，无明显蓄积作用，吸收和消除与给药剂量无关。大鼠经不同途径给药后，以中剂量组作为对照组，采用t检验，结果表明与药物剂量相关的药动学参数Cmax、AUC等有显著性差异反映药代规律的药动学参数t1/2、Tmax、MRT、CL、Vz等无显著性差异，提示荆芥内酯在口服有效剂量范围内，改变剂量主要影响血药浓度水平，而不改变其药动学规律。荆芥内酯在大鼠体内的口服绝对生物利用度约为75%，说明荆芥内酯在大鼠体内吸收程度较好，首过效应不明显。结论65体外溶出度与生物利用度体内量化指标是生物利用度体外量化指标是溶出度66

系指制剂中主药在规定介质中溶出的速度与程度可从以下参数反映：

y

：累积溶出最大量

tp：出现累积溶出百分比最高的时间

t0.5：溶出百分之五十的时间

AUC：累积溶出百分比－时间曲线下面积溶出度(dissolubility)67模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查溶出度试验68需进行溶出度测定的中药制剂生物利用度可能存在问题的主药成分不易从制剂中释放；久贮后变为难溶物；在消化液中溶解缓慢；与其他成分共存易发生化学变化等可能会产生明显不良反应的药理作用强烈、治疗指数窄、吸收迅速、溶出速度过快，口服后血中药物浓度骤然升高等69溶出度测定的目的研究制剂的制备工艺过程及其技术对药物溶出度的影响研究不同晶型与粒径的药物与溶出速度的关系研究制剂中的辅料和制剂配方对药物溶出度的影响寻找制剂在临床上使用无效或疗效不理想的原因比较药物在不同剂型中的溶出度，作为剂型选择依据比较药物中各种酯类、盐类的溶出度探索制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系

70可用Noyes-Whitney方程表示

dC/dt=KS(Csat-Csol)

式中：dC/dt为溶出速度；K为溶出速度常数；S为固体药物表面积；Csat为饱和溶液浓度；Csol为任一时间溶液浓度

溶出度测定的原理712000年版《中国药典》二部附录规定第一法：转篮法第二法：桨法第三法：桨法（小杯法）其它方法循环法崩解仪法溶出度测定的方法72

量取规定量经脱气处理的溶出介质，注入每个操作容器内，加热使介质温度保持在37±0.5℃，调整转速使其稳定。取供试品6片(个)，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时。除另有规定外，至45min时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8μm滤膜滤过,自取样至滤过应在30s内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每个供试品的溶出量。溶出度测定的操作步骤73y

：累积溶出最大量tp：出现累积溶出百分比最高的时间t0.5：溶出50%的时间td：溶出63.2%的时间tm：溶出某百分比的时间AUC：累积溶出百分比－时间曲线下面积溶出度参数74由溶出曲线直接读取单指数模型对数正态分布模型威布尔(Weibull)分布模型参数的提取751.由溶出曲线直接读取762.单指数模型log(y

-yt)=-(K/2.303)t+logy

步骤确定y和t值作log(y

-yt)–t图从直线斜率求K值773.对数正态分布模型Y＝

[(lgt-)/]

式中：为对数均数；为对数标准差；、值越大，溶出速度越慢也可用均数m和标准差s表示＝lgt0.5=lgt0.5-lgt0.16m=lg-1(+1.1512)s=m[lg-1(2.3032)-1]1/2784.威布尔(Weibull)分布模型lnln[1/(1-F(t))]=mln(t-)-lnt0式中：F(t)为威布尔分布函数；t0为尺度参数，表示时间尺度；为位置参数；m为形状参数从图上可求出m和td(td＝t0.63=to1/m)由公式可计算和＝to1/m(1+1/m)=to1/m[(1+2/m)-2(1+1/m)]1/279体内外相关性速释药物的生物利用度（血药、尿药浓度）与溶出度数据并不呈现相关性药物自制剂中缓慢释放，溶出速度成为限速因素时，体内外可能相关相关数据处理法单点相关关系的确定：如t0.5与Cp、tp、AUC的相关性整个体外与体内过程相关关系的确定：药物溶出百分率(Fd)与药物吸收百分率(Fa)的相关性溶出度与生物利用度的相关关系80目前用于生物样品测定的部分仪器填充柱超临界流体色谱仪微量毛细HPLC