替米沙坦降糖抗压双管齐下课件

替米沙坦降糖抗压双管齐下替米沙坦降糖抗压双管齐下替米沙坦降糖抗压双管齐下邦坦的化学结构苯并咪唑核亲脂性佷强比氯沙坦至少强5倍咪唑基奥美沙坦NNNOClOHCOOHNNONNNNHNNNNHNNNNHNNNNHNNOOOOOOOOOOCH3CH3CH2COCH2HyCHyCH2CH2CNNCOHNNNNHNNNNHOOC替米沙坦厄贝沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦独特的化学结构保证了邦坦的高度受体亲合力与优越的药代动力学特性。2020/12/192书籍能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进邦坦的化学结构

苯并咪唑核亲脂性佷强比氯沙坦至少强5倍咪唑基奥美沙坦NNNOClOHCOOHNNONNNNHNNNNHNNNNHNNNNHNNOOOOOOOOOOCH3CH3CH2COCH2HyCHyCH2CH2CNNCOHNNNNHNNNNHOOC替米沙坦厄贝沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦独特的化学结构保证了邦坦的高度受体亲合力与优越的药代动力学特性。2020/12/192活性代谢物 是 否 否

否 是生物利用度(%) 30 25 60-80 40-60 15半衰期(h) 6-9 6-9 11-15 24h 5-9食物影响 Cmax

Cmax

无 Cmax

无蛋白结合力(%) 99.8 94-97 90-92 99.5 99清除途径胆道(%) 65 79 80 98 40

肾脏(%) 35 21 20 2 60邦坦与其他ARB类药物的药代动力学比较氯沙坦 缬沙坦

厄贝沙坦替米沙坦 坎地沙坦BurnierM.BloodPressure2001;10(Suppl1):6

2020/12/19350100150200250300350400替米沙坦

L邦坦在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数)450500缬沙坦奥美沙坦氯沙坦氯沙坦代谢产物坎地沙坦厄贝沙坦

平均稳态表观分布容积最大，表明替米沙坦可以广泛分布于脏器，所以代谢时间长，达到24H2020/12/194替米沙坦的药理学特点替米沙坦不仅是ARB，而且具有部分PPAR

激动剂亲脂性佷强，比氯沙坦至少强5倍在体内的分布容积为ARB中最大者半衰期为ARBs中最长者，接近24小时拮抗AT1受体的作用强大，比氯沙坦强六倍2020/12/195新型ARB药物与胰岛素增敏作用替米沙坦：非TZDPPARg调节剂邦坦2020/12/196

美国高血压学会

高血压新定义2005高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征，由许多病因所致，造成结构和功能方面的改变，形成心脏与CV综合征高血压是以血压升高为主，并有多种代谢异常的一种综合征美国高血压学会主席：MichaelWeber2020/12/197过氧化体增殖剂活化受体

---PPAR

PPAR属于核受体超家族,调控许多基因的表达

PPAR

激动剂关键靶基因表达DBD

PPAR

DNA应答elements

细胞质细胞核受体复合物

RXR

2020/12/198核受体PPAR

激活肾脏

蛋白尿胰腺

-细胞保护血管

动脉硬化

血压脂肪细胞

炎性因子抗炎因子胰岛素作用下葡萄糖摄取，逆转代谢综合症PPAR

对代谢方面的影响降低血浆FFA游离脂肪酸2020/12/199ARB替米沙坦PPAR

激动剂吡格列酮O

S

N

H

O

O

N

H

O

O

C

N

N

N

N

2020/12/1910电子显微镜下替米沙坦和PPARγ结合方式BensonSC,etal.,Hypertension.2004;43:9932020/12/19112氯沙坦46810121416依普罗沙坦厄贝沙坦缬沙坦坎地沙坦替米沙坦活性倍数奥美沙坦5uM不同类型ARB对PPAR

激活强度S.C.Bensonetal.,Hypertension,43:993-1002,2004替米沙坦激活PPAR

靶基因最强基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶

替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR

的ARB2020/12/1912替米沙坦具有部分PPAR

激动剂的作用Schuppetal.,Circulation,109:2054-2057,2004PC12W细胞一个AT1受体缺陷模型25201510500.1110100Luciferaseactivity(x-foldinductionovervehicletreatedcells吡格列酮替米沙坦uM由于替米沙坦具有高亲脂性，是组织分布能力最高的ARB，因此能进入细胞核激动PPARr受体。2020/12/1913两类PPAR

激动剂吡格列酮替米沙坦

罗格列酮

nTZDpa(Merck)葡萄糖脂肪代谢改善 是 是脂肪合成 是 是体重增加 是 否 液体潴留 是 否2020/12/1914替米沙坦改善胰岛素敏感性 *P<0.05vsLosartan**Vitaleetal.CardiovascDiabetol2005;4:DOI10.1186-1475-2840-4-6*40new-diagnosedhypertensivepatientswithmetabolicsyndrome:Telmisartan(80mg/d,n=20)vs.Losartan(50mg/d,n=20),12weektreatment空腹血糖空腹血胰岛素原2020/12/1915MetabolicEffectsofReplacingValsartanorCandesartanbyTelmisartanMillraYetal.DiabetesCare2005Mar;28:757-758160140120100806040200121086420160140120100806040200(mU/l)(mg/dl)(mg/dl)Candesartan/VausartanP<0.01P<0.05NS***PlasmaGlucosePlasmaInsulinTGTelmisartanCandesartan/VausartanTelmisartanCandesartan/VausartanTelmisartan18例2型糖尿病高血压或者替米沙坦40mg治疗12周2020/12/1916Effectsonadiponectinandhs-CRPLevelsofReplacingValsartanorCandesartanbyTelmisartanMillrayetal.,DiabetesCare2005Mar;28,757-758Adiponectinhs-CRP***(Mg/dl)(Mg/dl)10987654321000.050.100.150.201Candesartan/ValsartamCandesartan/ValsartamTelmisartanTelmisartanP<0.05P<0.012020/12/1917替米沙坦改善胆固醇和脂质降低胆固醇与脂质水平优于控释硝苯地平

*P<0.01，与硝苯地平-GITS相比*Derosaetal.ClinTher，

2004;26:1228–1236*116例伴有2型糖尿病高血压二种药物降压疗效相当2020/12/1918缬沙坦160mg/day替米沙坦80mg/day葡萄糖

105

110

115

120

125

Week:0

mg/dl=481216缬沙坦替米沙坦胰岛素10

15

20

25

30

Week:0

uU/ml=481216临床病例观察52岁男性代谢综合征，BMI为34.4kg/m22020替米沙坦替米沙坦PershadsinghHA,etal.DiabetesCare2004;27(4):10052020/12/1919甘油三脂替米沙坦60

80

100

120

140

周:04mg/dl=81216缬沙坦临床病例观察52岁男性代谢综合征20替米沙坦HA.Pershadsingh,etal.DiabetesCare,2004;27(4):10152020/12/1920胰岛素抵抗高血压细胞炎性反应细胞增生氧化脂代谢障碍替米沙坦PPAR

途径（部分激动）血管紧张素途径动脉粥样硬化激动阻断2020/12/1921替米沙坦：独特的ARBARB+选择性PPAR

激动剂对代谢的益处超越对AII受体的阻滞2020/12/1922

小结高血压与胰岛素抵抗的相互关联，代谢综合征是发生高血压重要机制之一。改善胰岛素抵抗的治疗比单纯降压的治疗预后要好。邦坦（替米沙坦）是双重作用的ARB和选择性PPAR

调节剂具