免疫性血小板减少症

免疫性血小板减少症

（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）关注ITP免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia，ITP)是获得性自身免疫性出血性疾病，占小儿出血性疾病1/3ITP国内专家共识儿童免疫性血小板减少性紫癜的诊疗建议2012年全国小儿血液病年会-黄山会议ITP国内专家共识（修订）

—ITP的命名特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原发免疫性血小板减少症（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)ITP发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍

，血小板生成减少

对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常

（OlssonB2005）无能T细胞

（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在内皮网状系统中被吞噬自身反应性抗体介导的血小板清除活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏 (HouM2006)细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少

ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍

(WangL&YangL2010)研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常,75%患者中TPO水平在正常范围（TPO合成相对不足）

自身反应性抗体抑制巨核细胞生成Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍

巨核细胞血小板生成减少/成熟障碍

ITP发病机制小结血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少巨核细胞成熟障碍ITP的病因与病毒感染和疫苗接种密切相关ITP的临床表现发病前有病毒感染史起病急骤突然发生不同程度的皮肤、粘膜出血出血特点是皮肤、粘膜散在针尖状出血点、瘀点、瘀斑四肢较多可伴有鼻出血、齿龈出血80%-90%的患儿于发病后1-6月内痊愈ITP的实验室检查血常规骨髓涂片血小板抗体检查至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。脾脏一般不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查

ITP国内专家共识（修订）---ITP的诊断诊断ITP的特殊实验室检查：① 血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。②血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。③幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITP国内专家共识（修订）---ITP的诊断新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。持续性ITP：指确诊后3‌～12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。ITP国内专家共识（修订）---ITP的分型重症ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发;②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。ITP国内专家共识（修订）---ITP的分型婴幼儿时期

婴幼儿时期需排除先天性和非特异性遗传性血小板减少症，如Bernard-Souler综合征、Wiskott-Aldrich综合征、Alport综合征等。遗传性血小板减少症是一个复杂的临床综合征群，临床医生必须引起重视。这些患儿极易被漏诊或误诊为ITP，从而接受肾上腺皮质激素甚至免疫抑制剂治疗ITP的鉴别诊断出现下列情况要考虑到遗传性血小板减少症

出生后即出现血小板减少。很长时间内血小板计数稳定。密切的家族史，如父母、兄弟姐妹等有血小板减少史。外周血涂片可见体积巨大或小的血小板。对ITP常规治疗如肾上腺皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等无反应。ITP的鉴别诊断与血小板减少症有关的遗传综合征及临床特征

血小板体积明显减小和免疫缺陷：Wiskott-Aldrich综合征（WAS基因突变）血小板体积巨大，伴高频听力障碍的肾小球肾炎：MYH-9相关性疾病（MYH-9基因突变）智力低下：ParisTrousseau综合征(伴11q染色体缺失）血小板计数＞50×109/L时出血：Bernard-Souler综合征严重的血小板减少逐渐进展到再生障碍性贫血：先天性无巨核细胞性血小板减少症与出血不相符的贫血（常常是小细胞性）：GATA-1缺陷ITP的鉴别诊断年长儿需排除急性白血病再生障碍性贫血骨髓增生异常综合征范可尼综合征遗传性假性血友病系统性红斑狼疮Evans综合征等ITP的鉴别诊断近年的热门话题儿童ITP的治疗时机治疗底线切脾适应证新药抗CD20单抗(利妥昔单抗)使用严重出血事件发生率：ICIS报道在3000多病例中需要输血的严重出血患儿只占3％，而颅内出血仅为2例；英国、北欧协作组和德国的大宗病例报道中颅内出血事件无发生，需要输血的病例占2.5％～6．0％；Butrcs等回顾性分析了55例颅内出血病人情况共同特点是：血小板数量<10～20X109／L；诱因为外伤、动静脉畸形、服用阿司匹林。结论：ITP患者严重出血发生率低。儿童ITP的治疗时机减少急性期药物治疗：英国分别对1980年至1990年和1990年至2000年ITP病人治疗情况进行统计，接受治疗率分别为60％和37％，但后者出血事件并未增加；诸多大宗病例报道提示儿童ITP呈自然缓解趋势：1／2～2／3患儿在8周内自发缓解，英国报道6周内自行恢复的占80％，意大利报道100％病人在2周内血小板数量>20X109／L；欧协作组报道87％急性ITP病人在4周内恢复；儿童ITP的治疗时机儿童ITP的治疗时机积极的早期治疗并不能改变疾病的自然过程一：Treutiger等分析了多中心初诊ITP患儿的治疗情况，所有患者血小板数量<20×10／L，根据各中心在患儿发病14天内的药物治疗的百分比将他们分为三组，第l组：2／3患儿得到积极治疗，第2组仅有1／3-2／3，第三组则<1／3；第l组在第15天完全缓解率高，但在达第30天时，缓解情况、慢性ITP的发生、疾病相关事件(出血，血小板回落、创伤出血)、住院、骨髓检查次数3组没有差异；结论：积极治疗能更快提高血小板数量缩短ITP时间，但并未减少慢性ITP和其他影响生活质量事件的发生，因此对于非严重出血积极治疗并不一定会有更多获益。国际上的许多儿童ITP治疗组提出了各自的开始治疗标准：美国ASHl996年提出的治疗标准：血小板>30×109／L，不需要住院和治疗血小板<20X109／L同时有明显出血或血小板<10×109／L无明显出血则考虑治疗当血小板<10×109／L和／或瘀斑时必须治疗如果出现颅内出血必须住院同时多种药物治疗日本和意大利有相似的标准英国血液学会2003年的标准则更强调了临床表现，只有患儿有明显黏膜出血时才开始治疗，而明显的皮肤紫癜和瘀斑不提示严重出血，24小时内密切观察和10天内重复血常规检查德国有相似标准儿童ITP的治疗时机儿童ITP开始治疗的选择应该是：评估病人的出血风险、评价严重血小板减少时出血意外的可能性、急诊就医的便利性：是否有观察和等待条件如血小板计数>20-30×109／L；没有明显出血表现建议观察等待如何观察：急性期内密切观察出血情况，10天内重复测定血小板数量如果就诊不便，建议将血小板数量迅速提高到>20×109／L儿童ITP的治疗时机ITP的一线治疗原则是改善出血症状，迅速提升血小板数量并将药物治疗的不良反应最小化一线治疗：糖皮质激素和IVIG由于较高的治疗反应率和较小的副作用被视为常规治疗药物泼尼松龙：0.25mg／kg·d×21天；泼尼松：2mg／kg·d×14天，继而减量；或者60mg／m2×14天；4mg/kg×7天，继而减量；4mg/kg×4天等IVIG：1g／kg.d，l-2天一线治疗的新选择：抗D免疫球蛋白适用于RH+非切脾患儿；治疗剂量30～150ug／kg不等；50ug／kg为常规剂量，>60％病人3天内血小板数量>20×109／L；3～10天内>50×109／L副作用发生率3％-15％，主要是恶心、头痛、发热、寒战、呕吐，严重还有溶血性贫血，如剂量超过75斗g／kg则明显增加了溶血和肾衰风险抗D免疫球蛋白被认为是一种有效、安全、便宜，可以替代IVIG的一线治疗药物，但目前国内尚无供应ITP的一线治疗治疗反应率(48小时血小板数量>20×109／L)各有不同：强的松龙为60％一70％，IVIG为70％～80％，其副作用和治疗持续时间也不相同。起效时间IVIG优于糖皮质激素、大剂量使用优于低剂量儿童ITP治疗选择应因病情而异：如需要迅速提高血小板的紧急情况，IVIG优于皮质激素；无论皮质激素还是HDIVIG，大剂量优于常规剂量；其他情况，权衡药物副作用和治疗的起效时间但无论哪种治疗都不能更改疾病自然过程ITP的一线治疗若发生危及生命的出血，如颅内出血，应积极输注血小板制剂，以达迅速止血目的甲泼尼龙冲击治疗

10mg-30mg/kg.d，共3天IVIG治疗

1g／kg.d，l-2天以保证输注的血小板不被过早破坏ITP的紧急治疗关于脾脏切除：脾脏切除一直被视为慢性ITP有效的治疗手段。切脾的难点在于：儿童ITP有较高的自发缓解率，没有必要进行脾脏切除家长不接受切脾手术缺乏可靠的手术前预测指标手术的时机、指标、治疗方式都有待探讨术后暴发感染的危险及如何干预等ITP的二线治疗—脾切除现有的切脾标准美国血液学会：疾病≥12月伴随出血症状，同时血小板数量<10×109／L(3～12岁)或血小板数量>10-30×109／L(8一12岁)；一线治疗(激素／IVIG／抗-D抗体)仅暂时有效；没有外科手术禁忌证，手术前需要血小板数量>50×109／L及预防性免疫接种。英国血液学会的标准更加严格：有威胁生命出血；慢性严重ITP，持续时间12-24月；对生活质量有影响；决定应该由儿科血液专家根据病人具体情况决定。目前比较统一的切脾指标是：病程超过12月；血小板数量经常<10×109／L；明显出血症状；年龄较大儿童，应该尽可能地延迟切脾，不作为一线选择，仅在对传统治疗无效的严重慢性难治性病人进行。ITP的二线治疗—脾切除脾切除参考指标：经正规治疗，仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者病程＞1年，年龄＞5岁，且有反复严重出血。药物治疗无效或依赖大剂量糖皮质激素维持（＞30mg/d）病程＞3年，血小板计数持续＜30×109/L，有活动性出血，年龄＞10岁，药物治疗无效者有使用糖皮质激素的禁忌证ITP的二线治疗—脾切除利妥昔单抗的作用和地位：虽然儿童病人有高达80％的自发缓解倾向，但仍有20％可转为慢性，有5％成为难治性重型，这些病人对常规治疗无效；年龄过小，不能切脾及进行其他免疫治疗；血小板过低经常受到出血危险，因此需要有效的药物进行治疗。利妥昔单抗是近年来研发的一种针对CD20+淋巴细胞单克隆抗体，首先被用于细胞淋巴瘤治疗，标准治疗方案为375mg／m2，每周一次，连用4周。由于其可快速清除B淋巴细胞，也被用于B淋巴细胞参与的免疫性疾病的治疗，如ITPITP的二线治疗—美罗华抗CD20单克隆抗体Rituximab（美罗华）的作用机制清除CD20+B细胞克隆1、补体激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、诱导凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效应（antiproliferativeeffect）5、Fc受体多态性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能2006年Bennet等报道了美国多中心、前瞻性的36例严重／难治性慢性ITP应用利妥昔单抗治疗的结果：有效率31％，开始反应时间1-7周，疗效与年龄、既往治疗反应、切脾、ITP持续时间、血小板数量等无关；副作用可以耐受。2007年MassuniFranchini等总结了现有的文献报道：疗效3l％～100％，复发率32％-60％，起效快1-8周，副作用少，而儿童病人的免疫功能可在6～12月后恢复。2005年TillmannTaube等报道了22例儿童难治性ITP病人的单剂利妥昔单抗治疗结果：完全缓解率32％，部分缓解率27％，复发率38％，持续缓解率36％，同足量利妥昔单抗疗效相比没有差别。因此，儿童ITP病人应用利妥昔单抗起效快、副作用少、缓解率较高、但易复发；单剂使用也可有同样的效果。目前本治疗被视为儿童替代切脾的治疗方法，但尚缺乏预测指标。ITP的二线治疗—美罗华起效慢——

中位起效时间约38天（1-56天）