药物所致运动障碍及其他药物不良反应诊疗规范2023版

药物所致运动障碍及其他药物不良反应诊疗规范2023版精神药物主要分为抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、心境稳定剂、益智药等。药物的不良反应往往与其相应的受体作用机制相关。抗精神病药主要通过部分阻断中脑-大脑皮质和中脑-边缘系统的多巴胺通路，产生抗精神病的治疗作用，对多巴胺的黑质-纹状体通路影响则产生帕金森综合征、肌张力障碍、静坐不能、迟发性运动障碍等锥体外系症状(extrapyramidalsymptoms，EPS)，对多巴胺结节-漏斗通路的影响则出现泌乳、月经紊乱等不良反应。由于这类药物又具有抗胆碱能、抗肾上腺素能、抗组胺能的作用，还可能出现神经系统、心血管系统、自主神经系统等其他不良反应。典型抗精神病药如氯丙嗪、氟哌睫醇等发生EPS的可能性较大，非典型抗精神病药如氯氮平、唾硫平等出现EPS的可能性相对较小。多数抗抑郁药主要通过提高突触间隙单胺类神经递质浓度，加强神经传导作用而产生抗抑郁疗效。抗抑郁药的部分不良反应与相关神经递质的作用有关，如激活5-径色胺(5-HT)的5-HT“、5-HT2c和5-HT3受体可产生焦虑、激越、头痛、失眠、性功能障碍、食欲下降、恶心、呕吐等不良反应，激活去甲肾上腺素(NE)a受体可引起血压升高，抑制a受体引起直立性低血压、心动过速，抑制组胺H，受体产生困倦和食欲增加，抑制胆碱能叫受体引起口干、便秘和视物模糊等。传统的三环类抗抑郁药心血管系统方面不良反应及抗胆碱能不良反应明显，而新型抗抑郁药这两方面的不良反应相对轻。本章主要阐述与精神药物相关的运动障碍，以及其他临床常见的或严重的不良反应。第一节与药物有关的运动障碍帕金森综合征是抗精神病药治疗过程最常见的EPS，发生率为13%~40%。女性、老年患者容易出现。以静止性震颤、肌强直、运动迟缓或运动不能(始发动作困难)为特征。严重者表现为佝偻姿势、慌张步态、面具脸、粗大震颤、流涎等。通常发生在开始用抗精神病药治疗或是药物加量的前4~6周，或是发生在治疗EPS的药物剂量减少后的几周。处理原则：①减少抗精神病药的剂量；②用抗胆碱能药物苯海索（如2mg口服，2次/d）或东芨蓉碱（如0.3mg肌内注射，2次/d）等治疗；③上述两种处理方法同时使用；④换用其他锥体外系不良反应相对小的药物。老年患者要与原发性帕金森病鉴别，可先停药观察，如为原发性帕金森病，可以用相应的治疗药物（参见神经系统相关章节）O急性肌张力障碍是抗精神病药治疗初期最早出现的EPS，通常发生在开始用药或加量最初几天，或是发生在治疗EPS的药物剂量减少后几天。发生率为2%~21%。青年人、男性多见。临床表现为局部肌肉的持续性异常收缩，可发生在眼部（双眼上翻，称为眼动危象）、头颈部（斜颈、角弓反张）、四肢或躯干（扭转痉挛）等。患者往往因症状痛苦而继发焦虑、抑郁症状。处理原则：①东黄君碱0.3mg肌内注射；②减少抗精神病药的剂量，同时予苯海索2mg、2~3次/d；③也可换用其他EPS相对小的药物。急性静坐不能患者感到坐立不安，常伴有腿部抖动、双脚晃动、来回走动，无法安静地坐着或站着，发生率在20%以上。有些患者会诉说“心里发痒”“肌肉痒”，严重者出现抑郁情绪或自杀。通常发生在开始用药或加量的前几周（如使用抗精神病药），或是发生在治疗锥体外系症状的药物减量后几周。处理原则：①急性症状控制可用东裳蓉碱0.3mg肌内注射；②口服苯海索2mg、2~3次/d，可加用普蔡洛尔10mg、2~3次/d或苯二氮罩类药物2~3次/d；③减少抗精神病药的剂量，也可换用其他EPS相对小的药物。迟发性运动障碍（tardivedyskinesia，TD）是抗精神病药治疗过程中岀现的最严重的EPS。抗抑郁药阿莫沙平和止吐药甲氧氯普胺、普鲁氯嗪也可引起TD。多在使用抗精神病药较长时间（至少数月）后出现，老年患者可能会在相对短的时间内出现上述症状。长期治疗的患者中TD的发生率约为15%。女性、老年人、脑器质性疾病者多见。通常发生在舌肌、颊肌、咀嚼肌或是肢端，有时也累及膈肌、咽部或躯干部肌肉，持续至少数周，甚至不可逆。具体表现为不自主的咀嚼、吸吮、鼓腮、斜颈或躯干和四肢的不自主运动，严重者有讲话构音不清、进食困难。做其他自主动作时，不自主运动往往会减轻或消失。TD—旦发生，治疗较为困难，即使停用抗精神病药，运动障碍症状也可能长期存在。增加抗精神病药剂量可暂时掩盖不自主运动，但最终症状会再次岀现，而且更为严重。处理原则：目前没有治疗TD的有效药物，使用抗胆碱能药物可使症状恶化。尽量早发现、早诊断、早停药或换用其他类型的、发生EPS可能性相对小的药物（通常低效价抗精神病药或非典型抗精神病药较少引起迟发性运动障碍，如氯氮平）。如果上述运动障碍的症状出现在抗精神病药的停药、换药或减量后，且4~8周内自行缓解，则称为抗精神病药撤药相关的急性运动障碍。迟发性肌张力障碍/迟发性静坐不能症状岀现较晚，持续时间长达数月甚至数年，即便在抗精神病药减量或停用后仍存在。处理原则：尽量早发现、早诊断、早减药或换用不良反应相对小的药物。恶性综合征（neurolepticmalignantsyndrome，NMS）是抗精神病药所致的一种少见、严重、可能会致死的不良反应。在抗精神病药治疗人群中发生率为0.01%~0.02%。临床表现为意识障碍（如请妄、昏睡或昏迷）、高热（＞38t）伴大汗淋漓、“铅管样”肌强直（抗帕金森病药物治疗无效）并伴有其他神经系统症状（如震颤、流涎、运动不能、肌张力障碍、牙关紧闭、肌阵挛、构音困难、吞咽困难、横纹肌溶解症），以及肌酸激酶升高（通常高于正常范围上限的4倍）；自主神经功能不稳定表现，如心动过速（心率通常大于基线25%）、血压升高（收缩压或舒张压高出基线25%）或血压不稳定（24小时内收缩压变化大于25mmHg或舒张压变化大于20mmHg）、尿失禁、脸色苍白、呼吸急促（频率大于基线的50%）等，甚至可出现呼吸停止。出现症状前72小时多使用过多巴胺受体拮抗剂（如抗精神病药）。实验室检查可发现白细胞增多、代谢性酸中毒、低氧血症、肌酸激酶升高等。脑脊液检查和神经影像学检查通常无异常，脑电图显示广泛性慢波。处理原则：①立即停用抗精神病药，补液支持促进抗精神病药排泄，降温，纠正水、电解质、酸碱紊乱情况，维持生命体征等对症治疗。②避免使用抗胆碱能药物，以免影响出汗，加重体温升高。有报道麦角漠隐亭、丹曲林可以治疗NMS。麦角漠隐亭为中枢多巴胺兴奋剂，起始剂量为1.25-2.5mg、2次/d，可增加到10mg、3次/d。丹曲林为肌肉松弛剂，可以减轻骨骼肌极度收缩引起的产热症状，急性恶性高热时lmg/kg快速静脉推注，最大剂量可至10mg/kg。急性恶性高热过后，可改为口服丹曲林4~8mg/（kg•d）治疗、4次/d，维持治疗直至症状完全消失。注意丹曲林有肝毒性作用。姿势性震颤是指在保持一定姿势时出现的轻微震颤（每秒8~12次），通常与服用锂盐、抗抑郁药、丙戊酸盐等药物相关。这种类型的震颤与焦虑障碍、咖啡因及其他兴奋剂所致的震颤类似。减少剂量可以缓解震颤，也可以换用其他药物。&其他药物所致的运动障碍指上述几类不良反应中未涵盖的其他运动障碍，或是其他类别药物所致的类似不良反应，如抗精神病药以外的药物所致的类恶性综合征，其他药物所致的迟发性运动问题等。第二节其他常见精神药物不良反应一、抗抑郁药停药综合征抗抑郁药停药综合征指在使用抗抑郁药至少1个月后突然停药或大幅度减少药物剂量时出现的一组症状。通常在减药或停药的2~4天内发生，包括感觉、躯体、认知-情感等方面的不适。常见的非特异性症状有闪光感、过电感、恶心、对噪声和光线过于敏感、头晕、焦虑、失眠、濒死感、耳鸣等。重新使用原先的抗抑郁药或使用作用机制类似的其他抗抑郁药可以缓解这些症状，如使用三环类抗抑郁药能缓解5-轻色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂所致的撤药反应。上述症状必须是在抗抑郁药减量后才发生的，而且不能用其他精神障碍（如躁狂或轻躁狂、精神活性物质中毒或戒断、躯体症状障碍）来解释。所有的抗抑郁药均有可能出现停药综合征，药物半衰期短、停药快则更容易出现。SSRIs中，因为氟西汀的主要代谢产物去甲氟西汀半衰期较长，所以其撤药反应最少，帕罗西汀的急性撤药反应最常见，高于舍曲林、西駄普兰等。5-径色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）中，文拉法辛的撤药反应比度洛西汀多见。处理原则：为避免出现停药综合征，临床医师在停用抗抑郁药时，特别是停用半衰期较短的药物时，应缓慢减量。二、其他的药物不良反应直立性低血压与抗精神病药阻断a肾上腺素能受体有关。患者在站起或起床时出现头晕目眩、眼前发黑，甚至跌倒。此时血压下降、心率加快。处理原则：立即平卧可有好转，严重者应使用去甲肾上腺素、间径胺等药物升压。注意不能使用盐酸肾上腺素。同时应调整原先的精神药物剂量，或换用对肾上腺素能受体作用较轻的药物。通常抗精神病药增量要慢，大剂量口服或注射药物后嘱咐患者卧床休息1~2小时，告诉患者起床或起立时动作应缓慢。这样可能预防直立性低血压的发生。自主神经、内分泌系统症状口干、便秘、视物模糊、尿潴留、肠麻痹、泌乳、月经失调、肥胖等。轻者对症治疗或减量，重者停药换用其他不良反应相对小的药物。中枢神经系统不良反应包括过度镇静、嗜睡、头痛、头晕、激越、反应迟钝、抑郁、癫痫发作等。通常镇静作用能逐渐耐受。不良反应症状轻微者可以酌情减量，对症处理，严重者停药或换用其他不良反应相对小的药物。药物过敏少数患者可出现药物过敏性皮疹。多表现为面部、颈部及双手背部皮肤暴露部位皮疹，太阳下暴晒可加重。严重者全身皮疹、红肿甚至岀现大疱松解性剥脱性皮炎（如卡马西平、拉莫三嗪等易引起，应知情同意或慎用）。药物过敏应停用相应的药物，同时使用抗过敏药。剥脱性皮炎可影响生命，由专科积极治疗。粒细胞减少较少见的一种药物过敏反应。服用氯氮平后可能出现，通常严格掌握该药的用药指征，如果开始使用，规律监测粒细胞水平。轻度者停药观察，一般1~2周内可以恢复，严重者给予肾上腺皮质激素、促白细胞增生药，输血，预防感染等。肝功能损害有些精神药物可能引起黄疸性或无黄疸性转氨酶升高伴食欲缺乏等症状。发生这种反应必须立即停药，并进行保肝治疗。也可能出现无症状性一过性转氨酶升高，通常在常规监测肝功能时发现。抗精神病药奥氮平报道相对多。使用抗抑郁药阿戈美拉汀需要在开始使用时第3周、第6周、第12周、第24周及临床认为需要时监测肝功能，必要时需要及时停药。致畸性一般认为妊娠初期3个月是胎儿组织器官形成的重要时期，有研究认为妊娠6~10周使用精神药物与胎儿畸形的关系较为明显。理想状态是在孕期停用所有精神药物，但是停药可能使症状反复，这使患者、家属及医师处于两难境地。通常要将停药的益处和风险告知患者及其家属。对每个怀孕的患者，要制订最适合患者的个体化治疗方案，要权衡药物治疗不良反应与停药所致疾病反复的风险。另外，不同药物的风险也是有差异的。&5-径色胺综合征神经系统5-轻色胺（5-HT）功能亢进引起的一组症状和体征，严重时可危及生命。临床表现通常为精神状态改变、自主神经功能改变和神经肌