肾素-血管紧张素受体阻断剂的研究进展

肾素-血管紧张素受体阻断剂的研究进展

血管紧张素转换酶抑制剂（abs）和血管紧张素受体阻滞剂（arb）已经使用了几十年。关于其作用机制和临床疗效有很多研究。可以说，没有一位临床医生不知道艾贝尔。然而，随着对奥比的研究的增多、理解的深化和困惑，从另一个角度来看，任何临床医生都熟悉奥比。本文就ACEI/ARB的发展历程及其在肾脏病中的合理应用,结合文献资料和自己的临床应用体会作一简述。1阿富汗1.1ei—ACEI的发展史100多年前人们就发现了肾素-血管紧张素系统(RAS),但当时对其临床意义并不十分清楚。直到1965年,科学家从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类),该因子可抑制激肽酶Ⅱ,也能抑制血管紧张素转换酶(ACE),进一步研究证明ACE即激肽酶Ⅱ,自此人们才开始尝试研发RAS系统拮抗剂。1973年科学家人工合成了第一个ACEI———替普罗肽,由于替普罗肽是一种九肽的化合物,口服后在胃内很快被降解,因此口服无效。1981年科学家合成了第二个ACEI———巯甲丙脯酸(卡托普利),用于临床后有很好的降压效果,开创了降压药的新纪元。卡托普利作为第一个真正用于临床有效的ACEI制剂,至今仍在临床广泛使用。此后,相继合成了多种ACEI类药物,临床常用的有:卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)等。这些人工合成的普利类ACEI制剂,大致可分为含有巯基和含有羧基量大类,作用机制基本相似,作用时间和排泄途径有所不同,都有可能导致肾小球滤过率(GFR)下降、高血钾、干咳、过敏等不良反应。近年来一些食物中所含的具有ACEI活性的天然物质引起了广泛关注,这些天然的ACEI物质具有安全、温和、易被人体吸收等优点。比较明确的含有ACEI活性的食物包括大豆蛋白,乳清蛋白,荞麦蛋白,藻类,蘑菇等。1.2cei的药动学特性及病理组织学检测ACEI类药物除卡托普利外,一般作用时间在18~24h左右;且除部分是肝、肾双通道排泄,其余都是肾单通道排泄(见表1)。在组织亲和力方面,从大到小依次为:喹那普利>贝那普利>雷米普利>培垛普利>赖诺普利>依那普利>福辛普利>卡托普利,组织亲和力高的ACEI能更好地改善内皮功能,从而更好地保护靶器官,改善患者的预后和生存。在2001年由世界著名华人心血管专家VictorDzau领导的欧美ACEI共识中就提出:“每种ACEI均有独特的药代动力学特性,这可能会产生不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的重要特性,或许是ACEI对组织ACE亲和力的高低。”因此,为了更好的改善患者的临床预后,医生在选择用药时应该尽早使用组织亲和力高的ACEI。在慢性肾脏疾病中,一方面血管紧张素使系统血压增高以及出球小动脉收缩导致肾小球毛细血管压增高,引起肾小球毛细血管壁滤过压增高;另一方面血管紧张素还导致炎症因子增高,加重肾脏疾病的发展速度。ACEI保护肾脏的机制主要表现在以下几个方面:血流动力学方面,有效降低系统血压;扩张出球小动脉血管紧张素ACEI的作用大于扩张入球小动脉,降低肾小球球内高压;阻滞血管紧张素转化酶从而使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的量减少,进而阻断血管紧张素Ⅱ破坏肾小球滤过膜屏障、增加其通透性的效应,进而减少尿蛋白滤过;抑制肾脏固有细胞增殖、肥大,减少肾小球系膜区细胞外基质蓄积,减轻肾组织纤维化;另外糖尿病肾病蛋白尿及其向终末期肾病的发展与足细胞减少程度呈正相关,而ACEI可减低糖尿病大鼠足细胞相关结合蛋白ZO-1表达水平降低的程度,延缓糖尿病肾病的进展。1.3两组患者的临床疗效比较CONSENSUS是最早进行的大规模前瞻性随机临床试验,发表于1987年,该试验证实ACEI是治疗严重心衰的有效药物,可以改善症状,降低病死率。此后,SOLVD、SAVE、TRACE等RCT临床试验均证实左室衰竭的无症状心衰患者应用ACEI后可以减少发展为症状性心衰和因心衰恶化而住院的比率。对于症状性心衰患者,5项大型临床试验(SOLVD-P、SOLVD-T、SAVE、AIRE、TRACE)共计12763例患者的荟萃分析表明,ACEI可以显著降低患者的病死率,以及因心衰而住院率,严重心衰患者受益最大[9~12],这些实验的亚组分析表明,依那普利组蛋白尿发生率低于安慰剂组,后续相关荟萃分析提示AECI组蛋白尿、终末期肾病发生率、血清肌酐倍增发生率均显著低于安慰剂组,提示ACEI不但有心脏保护作用,也有良好的肾脏保护作用。AASK(非洲裔美国人肾脏病和高血压研究)试验,目地是比较雷米普利、氨氯地平和美托洛尔对高血压肾脏疾病转归的影响,虽然较高血压(102mmHgto107mmHg)和较低血压(≤92mmHg)组之间的GFR变化率没有区别,即较低的血压目标没有对非洲裔美国人高血压性肾硬化的进展提供保护作用,但在终末期肾病的二级复合终点方面(GFR下降50%、ESRD或死亡),雷米普利组比氨氯地平联合美托洛尔组有明显优势,说明ACEI在保护肾脏方面优于氨氯地平和美托洛尔。AIPRI试验是首个证实ACEI能延缓肾衰竭进展的RCT研究,该研究显示,在肌酐清除率>45ml/min和≤45ml/min的两组患者中,ACEI(贝那普利)使肾衰竭危险性较对照组分别降低71%和46%;且ACEI对于24h尿蛋白较多的患者疗效更佳。这项试验意义在于使得ACEI类药物广泛用于肾衰竭患者。2ARB2.1沙坦类arb第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙拉新)发现于1976年,但因为是肽类,口服无效。1994年,首个沙坦类ARB(氯沙坦)在美国上市,此后又陆续上市了多个ARB,分别是缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦以及奥美沙坦等。替米沙坦相对其他ARB类药物在清除途径(98%胆道)和半衰期(24h)有优势。2.2做缓激肽系统的患者ARB能与AngⅡ的AT1受体特异性结合,对AngⅡ不良反应的阻断比ACEI更直接。应用ARB之后引起AngⅡ的升高,增高的AngⅡ与AT2受体结合,发挥其有利的生物学作用,而对缓激肽系统的影响较小(程度较ACEI弱)。与ACEI相比,ARB也可以引起低血压,高血钾,但是引起血管神经性水肿、干咳的较少,因此可用于不能耐受ACEI的患者。ARB治疗肾脏疾病机制:血流动力学作用,能扩张出球小动脉>入球小动脉,降低球内高压;ARB可以改善肾小球滤过膜通透性,减少蛋白尿;ARB可以抑制肾脏固有细胞增殖、肥大,减少肾小球系膜区细胞外基质蓄积;促进尿酸排泄,降低血尿酸水平。2.3厄贝沙坦在糖尿病肾病患者中的急性毒性作用2000年发表的IDNT试验发现,厄贝沙坦组血清肌酐浓度倍增的风险比安慰剂组降低33%,比氨氯地平组降低37%,厄贝沙坦组终末期肾病的相对风险比安慰剂组和氨氯地平组降低23%,这些差别与血压水平的变化无关。2001年发表的IRMAⅡ试验表明,患高血压和2型糖尿病(持续微量白蛋白尿)的患者,服用厄贝沙坦300mg/d剂量组其终点事件糖尿病肾病的发生率为5.2%,服用厄贝沙坦150mg/d剂量组其终点事件糖尿病肾病的发生率为9.7%,而安慰剂组其终点事件糖尿病肾病的发生率为14.9%。说明厄贝沙坦可以降低糖尿病患者糖尿病肾病的发生率。2001年进行的RENAAL试验是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验,也是惟一有亚洲人群参加的此类试验(亚裔占17%),研究发现与对照组相比,氯沙坦可使2型糖尿病和蛋白尿患者的蛋白尿下降35%、血清肌酐倍增危险性下降25%、终末期肾病(ESRD)危险性下降28%、ESRD或死亡的危险性下降20%。氯沙坦组、综合终点危险性下降16%。2002年报道的MARVAL试验也证实缬沙坦较氨氯地平能更好地降低2型糖尿病患者的蛋白尿发生率。2004年11月发表了DETAIL比较了ACEI(依那普利)与ARB(替米沙坦)对糖尿病肾病的肾保护作用,发现服用依那普利和替米沙坦后的初始阶段两组肾小球滤过率(GFR)均快速下降,但于3年后稳定在每年2ml·min-1·1.73m-2左右,而未经治疗的糖尿病肾病GFR的降低幅度每年为10~12ml·min-1·1.73m-2。说明替米沙坦与依那普利均具有良好的肾保护作用。2009年,在TRANSCEND(ACEI不耐受的心血管患者替米沙坦疗效评估研究)和DIRECT(糖尿病视网膜病变坎地沙坦试验)中发现,替米沙坦和坎地沙坦对有心血管疾病但无白蛋白尿的成年患者,无显著的肾脏保护作用。在ONTARGET、ROADMA、AC-COMPLISH[14~16]等临床试验中的研究结果也发现,在无尿蛋白的患者ARB对肾脏无显著保护作用。3临床使用抗癫痫药物3.1与临床药物的相互作用ACEI/ARB合用的理由:更彻底地阻断RAS,将RAS过度激活对肾脏的不利作用降到最低点;将ACEI的优点(延迟缓激肽失活)和ARB的优点(血管紧张素Ⅱ和其受体2结合的效应)结合起来,达到更强的肾脏保护作用。ACEI/ARB合用的争议的焦点在于:联合使用ACEI和ARB的降低尿蛋白作用是否优于单用其中一种?这些保护作用与其降压、及其剂量之间的关系?安全性方面,缺乏大型RCT研究数据,既往发表的有统计学意义的指标(如:血压、尿蛋白下降)并不能代表真正的临床获益或影响终末期肾病等终点事件。3.1.1使用哪种药物是联合使用的Matsuda等观察到在减少蛋白尿方面ACEI相对快于ARB,这种时间相关性可能与ACEI/ARB在缓激肽中的药理作用差异有关。3.1.2治疗特殊患者的不良反应发生情况两者相加对血流动力学、肾小球滤过、钾离子的调节等的综合影响缺少临床研究证据,对于全身血流动力学调节障碍的患者,这些影响可能导致不良结果。ONTARGET试验表明替米沙坦与雷米普利合用,其对肾脏的保护效果并未像预期的疗效叠加,反而增加不良反应发生率,肾病累积发病率也显著增加。二者联用安全性和耐受性仍需进一步研究。3.1.3tkowski联合用药的安全性分析联合用药时,ACEI与ARB剂量相对单用时的变化,以及对标准剂量不能耐受患者的小剂量联合等情况,值得我们考虑。RUTKOWSKI对不能耐受氯沙坦或贝那普利的患者合用小剂量氯沙坦和贝那普利,单用组24h蛋白尿下降程度低于合用组。荟萃分析观察ACEI/ARB联用(ARB用量为半剂量)434例患者19例发生高血钾,1例发生急性肾功能恶化,提示联合用药不良反应发生率较低。但是目前为止这类研究的跨度时间较短,样本数较小,结果还有待大规模、多中心、随机临床试验印证。3.1.4“人定制”的用药范围在临床上,ACEI和ARB更应该倾向于“私人定制”,即无论是单用还是合用ACEI/ARB以及各自的治疗剂量应基于病人的耐受性,不能盲目追求文献或者指南的“推荐用法和剂量”。3.2慢性肾病患者使用阿斯匹林药的必要性ACEI/ARB在肾脏疾病使用中可能出血清肌酐(Scr)上升,有两种情况:Scr升高幅度<50%,1~2周内自行恢复;Scr升高幅度>50%,或2周未能恢复。前者为正常反应,后者提示肾脏缺血。出现后一情况时应停用ACEI/ARB,并努力寻找肾缺血病因设法解除,假若肾缺血能被纠正,且Scr恢复至用药前水平,则可再用ACEI/ARB;否则,不宜再用。根据AIPRI、ESBARI研究,慢性肾病患者,仍可继续使用ACEI(贝那普利)治疗。使用贝那普利可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达1倍:从原来的3.5年延长到7年。但是因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异,其他ACEI药物是否具有与贝那普利同样的疗效,缺少大规模、多中心、随机临床试验印证。根据台湾一份文献报道:晚期慢性肾脏疾病(CKD)和高血压的患者使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂,可以减少长期透析和延迟死亡。3.3糖脂代谢的作用使用ACEI/ARB出现高血钾症的原因:(1)阻断RAAS系统,醛固酮