基于认知神经机制的认知心理反应模型

基于认知神经机制的认知心理反应模型

吃一种新的令人难以置信的食物，例如恶心、腹痛、腹泻和其他内脏不适，之后在进食活动中拒绝或返回相同味道的食物。获取这种行为的过程称为恶意自我意识（cta）。CTA对于阻止动物重复摄取有毒食物具有重要的生物学意义,其形成也需要条件刺激(conditionedstimulus,CS)与相继出现的无条件刺激(unconditionedstimulus,US)相结合,但与经典条件反射相比,具有以下特点:①用新异性味刺激作为CS,只需和产生不适感觉的US结合一次,即可形成牢固的CTA;②CS和US间隔长达几小时乃至十几个小时仍可形成CTA;③CS和US结合过程可在动物麻醉状态下完成。由于CTA易于建立,便于在US和CS间隔期间施加各种因素进行研究,因而成为研究学习记忆神经机制的常用模型之一。近年来,随着行为神经科学理论和技术的发展,CTA的研究也取得了很大的进展。1影响cta形成的因素1.1味溶液浓度对ca表达的影响当CS为新异性味刺激时,比动物熟悉的味刺激更容易形成CTA。在给中毒刺激(US)前30min摄取标的食物(CS)的小鼠与4h前及30min前摄取两次标的食物的小鼠相比,后者只表现出很弱的味觉厌恶行为。一般认为这是动物对食物的安全学习影响了CTA的形成。以高浓度味溶液作为CS比低浓度味溶液更为有效。在一定范围内,CTA强度随着味溶液浓度的升高而增强。电生理学研究表明,味神经的应答受味溶液浓度的影响。对于嗜好性味溶液,味神经应答量随其浓度升高而增加,至一定程度后,应答值达到最大,此后味神经应答量则随味溶液浓度的升高而减少。用两瓶选择法测得,猴对四种基本味溶液的嗜好行为与鼓索神经的应答相一致,自神经应答的阈值附近,食盐和蔗糖的摄取量开始增加,奎宁和盐酸的摄取量开始减少。随着味溶液浓度进一步升高,味神经的应答增加,奎宁和盐酸的摄取量逐渐减少,食盐和蔗糖的摄取量增加到一定程度后急剧减少,可见动物的拒食或摄食行为依赖于神经冲动的传入。CS可由动物主动摄取,亦可经口腔插管灌流、腹腔注射或静脉注射。口腔插管灌流糖精溶液作为CS建立CTA后,经口腔插管给以糖精时,可在孤束中间核(intermediatenucleusofthesolitarytraits,iNTS)诱导c-fos样免疫反应(c-fos-likeimmunoreactivety,c-FLI),但让大鼠自由摄取糖精溶液则不能引起这种变化,提示不同的条件化方式可能形成了不同的CTA神经通路。1.2般神经型的结构许多化学物质可作为US,按其生理或药理作用可分为催吐剂,如LiCl、CuSO4、乙醇、脱氧瓜萎镰菌醇等;引起腹泻或腹痛的药物;麻醉剂,如吗啡、安非他明等;向神经药物,如莨菪胺等;免疫抑制药物,如CydosporineA(CsA)等。此外,一些可引起呕吐的物理刺激,如X-射线照射、旋转身体等也可作为US。US的给药途径不同,信息传递路径也不一样。US的感受部位大致可分为胃肠化学感受器和最后区(areapostrema,AP)化学感受器两类。腹腔或胃内给药引起的厌恶,主要由胃肠化学感受器感受并沿迷走神经向上传递,亦可经脊神经传入,而静脉给药时,则由AP调节厌恶行为。但腹腔或胃内注射的物质吸收入血液后仍可作用于AP,因此二者可能不是独立起作用的。在AP与孤束核(nucleusofthesolitarytraits,NTS)之间有神经联系,AP和呕吐环路神经元的联系对于LiCl、脱氧瓜萎镰菌醇等催吐剂为US建立CTA是必要的。有研究表明对LiCl的厌恶是通过经由NTS神经元的神经传导路调节的。2cta形成的神经机制2.1同侧丘脑桥臂旁核ventroporter模型味觉信息主要由三条周围味神经传入:面神经的分支岩浅大神经分布于腭部味蕾;面神经的分支鼓索神经终止于舌前部的菌状乳头;舌咽神经终止于舌后部轮廓乳头和叶状乳头。鸟类和两栖类没有与鼓索神经相当的结构,其味蕾只有舌咽神经分布。来自面神经和舌咽神经的味觉传入纤维进入同侧NTS吻侧部,从NTS发出的纤维,在灵长类直接进入同侧丘脑腹后内侧核(ventroposteromedialthalamicnucleus,VPM)。而在啮齿类动物则在脑干内进入同侧脑桥臂旁核(parabrachialnucleus,PBN),再由PBN发出轴突进入双侧丘脑腹后内侧核的小细胞部(parvicellulardivisionoftheventroposteromedialnucleus,VPMpc)。PBN还发出纤维广泛投射到同侧前脑,特别是下丘脑外侧区,杏仁中央核(centralnucleusoftheamygdala,CeA)及终纹的床核(bednucleusofthestriaterminals)等。由VPMpc投射到岛叶皮质(insularcortex,IC),即大脑皮质味觉区,IC也发出纤维投射回VPMpc、CeA及NTS。2.2cta的形成Tassoni等研究了嗅周皮质(perirhinalcortex,PC)在CTA中的作用,他们分别在大鼠摄取糖精溶液前60min、摄取糖精溶液后即刻、腹腔注射LiCl后6h及24h,向PC内注射河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)可逆性抑制PC的神经元活动,发现只在大鼠摄取糖精溶液前注射TTX阻碍CTA形成。说明在CTA的早期阶段,即味觉信息的获得和早期记忆加工阶段,PC功能完整性是必要的。用兴奋性神经毒剂鹅膏蕈氨酸(ibotenicacid)微量注入脑内损伤不同部位,结合免疫组织化学法,对获得CTA的大鼠脑内c-fos表达的研究表明,US与CS的结合发生在PBN。将鹅膏蕈氨酸注入大鼠的PBN后,不能建立以LiCl为US的CTA,说明US与CS的结合过程由PBN的神经元控制。CTA形成有赖于一些脑结构的相互作用,丘脑内侧核(medialthalamicnucleus)、味觉皮质(gastatorycortex,GC)、杏仁体(amygdala,AMY)和PBN的神经元联系对于大鼠CTA的形成也是必不可少的。Yamamoto等以自己的实验为基础并结合其他学者的研究结果,提出CTA形成的可能神经机制(图1)。Sakai和Yamamoto等用示踪法研究了CTA形成过程中内脏信息的脑内传递路线,指出接受一般内脏信息的臂旁外侧核(lateralparabrachialnucleus,PBlat)可能通过三条路线与AMY联系:①由直接通路到CeA;②由涉及未定带(zoneincerta,ZI)和丘脑中线板内复合体(midlineandintralaminarthalamiccomplex,MITC)的间脑通路到杏仁基底外侧核(basolateralnucleusoftheamygdala,BLA);③沿涉及IC的皮质通路到BLA。单独兴奋性损伤CeA、ZI、MITC、IC或联合损伤CeA与IC,基本不影响CTA的获得,但单独损伤BLA或联合损伤ZI与IC,则可完全阻断CTA的获得。说明由Pblat传到BLA的内脏(或无条件刺激)信息对CTA的获得是必不可少的,间脑通路和皮质通路均可形成CTA。也有研究指出,损伤BLA不影响CTA的形成。选择性完全损伤BLA在技术上非常困难,实验结果差异可能是因BLA损伤范围及部位不同所致。兴奋性损伤包括VPMpc在内的丘脑内侧区,减弱CTA的形成和保持,但一些研究表明,丘脑味觉区主要与食物搜寻等味觉导向行为有关,而对CTA不是必需的。Grigson等发现兴奋性毁损双侧丘脑味觉区,可消除吗啡对CS摄取的抑制作用,但并不破坏LiCl引起的CS摄取抑制效应,认为丘脑味觉区与“预期对比”或“报酬比较”过程有关。2.3pkc抑制剂的使用在大鼠脑内慢性植入电极,给以CS后立即给以电击(60mA,0.4~3.2s),30min后给以US,则CTA获得发生障碍,若在给以CS后5min以上给以电击,则不影响CTA形成,提示大鼠CTA的永久性记忆可在CS后5min内形成。Sacchetti等报道,PBN是CS-US结合形成短期记忆的部位。在CS-US间隔,向PBN内注射蛋白激酶C(protein-kinaseC,PKC)抑制剂chelerythrine(1mμ,0.1mmol/L)可阻止CTA形成。Kriwanek用脑片培养的方法,研究了PBN颗粒层细胞内PKC的酶活性,表明CTA的获得伴随PKC合成,而非通过转运或负调节。Yasoshima等在CTA形成的不同阶段,将PKC抑制剂注入GC、AMY及丘脑味觉区,来研究PKC在CTA形成中的作用。在CS-US间隔向GC和AMY注射PKC抑制剂,大鼠不能获得CTA;在CS-US联合30min后向AMY内注射PKC抑制剂也可阻止CTA的形成。总之,虽然CS-US结合可在5min内完成,但在早期电活动后,细胞内仍发生一系列CTA形成和保持所必需的生化反应。3iegs在licl诱导中的作用Lamprecht等采用原位杂交的方法,研究了以糖精为CS,LiCl为US建立CTA时,大鼠脑内即刻早期基因(immediate-earlygene,IEG)c-fos、fos-B、zif/268和CREM的表达。在给以US以后,NTS、PBN、下丘脑室旁核、CeA内的c-fos、zif/268和CREM表达发生调整,但在CS后没有这些变化。提示IEGs的表达对于编码LiCl诱导的不适感觉发挥作用。Houpt等观察了大鼠CTA形成前后NTS的c-fos样免疫反应(c-fos-likeimmunoreactivety,c-FLI),CTA形成前口腔灌流蔗糖,不能诱导NTS的c-FLI,腹腔注射LiCl可诱导NTS密集的c-FLI阳性神经元。将蔗糖与LiCl分别作为CS与US联合3次后,口腔灌流蔗糖即可诱导c-FLI。以安非他明作为US在iNTS仅诱发轻微的c-FLI,但以糖精为CS,安非他明为US建立CTA后,糖精就可诱发与以LiCl为US时相似的c-FLI。表明CS诱发的c-fos表达具有CTA特征,而与US性质无关。此后,Houpt等发现,以口腔灌流奎宁作为CS,以腹腔内注射LiCl作为US,建立起对奎宁的CTA后,奎宁便可诱导c-FLI。中枢神经元c-fos基因表达的诱