静态称重法研究β熊果苷在水-丙酮溶剂体系中的溶解平衡

第一章文献综述1.1引言近年来，随着我国国民经济的快速发展，居民可支配收入不断提升，消费升级成为大势所趋，这带动了化妆品和医药领域市场规模的持续增加，未来发展空间巨大。在化妆品领域，消费者更青睐于纯天然产品和有机产品，对人体无害成为了第一要求。如果对化妆品中成分的溶解度进行研究，就可以为其在化妆品生产及工业化生产等领域中提供重要的基础数据。在医药领域，近40%的药物被归类为II类(低溶解度-高通透性)和IV类(低溶解度-低通透性)类，这些药物的溶解度和溶出率较低，其生物利用度不高。为了维持治疗药物的血浆浓度，就必须使用更大剂量的药物，以产生所需的治疗效果，但这会对病人的健康产生有害影响。由于这些药物溶解度差，吸收速率经常这取决于溶出率，要达到所需的治疗效果，通常需要这些药物更快地溶解。因此，为了提升药效和药物生产，我们有必要对它们的溶解度进行研究。溶解度（Solubility）是物质溶解性的定量表示方法。固体物质的溶解度为“在一定温度下，某物质在100g溶剂里达到饱和状态时所溶解的克数”。气体溶解度是指“某气体在压强为101Kpa和一定温度时溶解在1体积的溶剂中达到饱和状态时的体积”。与固体物质不同，绝大多数气体物质的溶解度与温度成负相关，与压强成正相关。外界条件，如温度、湿度、压强等也会对其溶解度产生影响。如在加热冷水时，随着温度的不断升高，就可以看到有气泡不断从水中冒出，气泡冒出的速度会不断增大而且气泡会变得越来越大。这是由于温度升高，空气在水中的的溶解度降低，溶在水中的气体变成气泡不断溢出。物质溶解度的大小，决定了其结晶析出产量高低。当溶液为饱和溶液时，通过改变温度或进行诱导结晶[1]，该物质会从溶液中结晶析出，在溶液中形成沉淀。不同的物质其晶体的形状也有差异，如雪片状，针状等。物质在溶液中溶解度大小，以及该物质溶解度随温度的变化等因素，共同决定了我们在实验中所采取的结晶方式[2]。所以溶解度这一物性在结晶规律研究中是最为重要的热力学参数之一[3]结晶是一种常用的分离纯化物质的方法，绝大多数药物的提纯和制备都依靠结晶来完成。结晶操作通常在水、有机溶剂或混合溶剂中进行，溶解度是最为关注的热力学参数之一。除了温度、压强、溶剂组分，杂质的存在、PH值、离子强度和溶剂的物性也会对溶解度产生影响[4]。研究物质的溶解度，其本质是在研究固-液平衡，它有熔化平衡和溶液平衡两种形式。物质溶解的过程实际是一个固-液相逐渐达到平衡的过程。根据固液相平衡理论，混合体系中的化学势相同，平衡关系[5.6]可表示为：（1-1）（1-2）（1-3）上式中，为固相，为液相，为化学势。混合物中的组分的化学势和逸度相关联后得到：（1-4）上式中，为温度的函数，若保持温度不变，则由（1-3）式和（1-4）式联立可以得到：（1-5）如果把固体看做是纯物质，则（1-5）式可以转化成：（1-6）通过一定的转化后，可以求取溶质在一定溶剂体系中的溶解度，式（1-6）可以进一步转化成：（1-7）变形可得：（1-8）上式中，代表溶质在混合溶剂中的溶解度，代表溶质的逸度，代表溶质，，是所参考的标准态逸度(即某一指定压力及溶液温度下纯过冷液体的逸度)，为液相活度系数。式（1-8）是溶解度的一般表达式，由此可以得出，溶解度不仅与活度系数的大小有关，而且与活度系数所参照的标准态逸度与纯固体的逸度之比有关。同时，对上述公式处理方法不同，也可以总结出不同的相平衡理论。在本文中，采用静态称重法测定了β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度，利用实验测得的溶解度数据，通过Origin9.0采用Apelblat模型、CNIBS/Reldlich-Kister模型和Apelblat-Jouyan-Acree模型进行数据拟合，并通过对实验测得的数据进行对比与分析，为其工业生产及实际应用提供相平衡参考数据。进入21世纪以来，随着全球化工市场日趋激烈的竞争，各国企业不断提高对化工产品的质量要求。因此，在研究和开发新的溶解平衡过程的同时，人们更注重固液平衡研究方法的选择和新溶剂的开发与利用。目前已经有一些研究溶解平衡的理论和方法，例如态方状程法[7]、活度系数法、经验模型法、人工神经网络法以及拓扑法。其中一些方法在化工生产中得到了广泛的应用，而一些方法仍处于研究阶段。1.2熊果苷1.2.1熊果苷简介熊果苷(arbutin，Arb)属氢醌苷化合物，又名熊果素、熊果叶苷、熊果酚苷，化学名称为4-羟基苯基葡萄糖苷，存在α型和β型两种差向异构体。室温下白色针状结晶或白色粉末状物质，易溶于热水、甲醇、乙醇及丙二醇、丙三醇的水溶液，溶解后无沉淀，微溶于异丙醇、丙酮，不溶于乙醚、氯仿、石油醚等。熊果苷萃取后用作药物和化妆品添加剂，因其有美容增白的作用，因此经常添加在许多的美白护肤产品中。熊果苷的美白祛斑效果很好，不会造成皮肤过敏，无刺激性和其他副作用。熊果苷在紫外线的照射下有良好稳定性，并且能与化妆品中的其他成分很好的相容，不会发生反应或变质。但是熊果苷易水解，应在pH5~7的条件下使用，为了稳定性能，通常添加适量的抗氧化剂，如硫酸氢钠和维生素E，这样便可以获得更好的美白、雀斑、保湿、柔软、除皱、消炎的效果。熊果苷亦有消肿止痛的作用，快从而速地促进伤口愈合而不留下疤痕。此外，它还有抑制头皮屑的功效，可以添加到护发产品中使用。1.2.2α-熊果苷与β-熊果苷α-熊果苷和β-熊果苷分别为熊果苷的两种差向异构体，均具有通过抑制体内酪胺酸脢，阻止黑色素的形成以达到美白的效果。由于对β-熊果苷的研究非常详尽，并且它的生产方式简单，可以直接从植物中萃取得到，而α-熊果苷的合成方式比较复杂，只有极少数厂家生产，所以目前在化妆品和医药方面应用最多的是β-熊果苷。α-熊果苷与β-熊果苷类似，但前者的性质更加稳定。二者在物理性质方面区别不大，无法用肉眼进行区分。二者的DSC图也基本一样，但可以通过旋光度进行鉴别，经实验测得：α-熊果苷的旋光度为180左右，β-熊果苷的为-60左右。由于β-熊果苷的价格较为便宜，只有α型的八分之一，故市场上大部分出售和使用的熊果苷为β-熊果苷。α-熊果苷的美白效果是β型的十五倍以上，在化妆品中只需添加β型浓度的九分之一即能抑制体内酪胺酸酶的产生，达到美容增白的效果。β-熊果苷的分子式为C12H16O7，化学结构式如下：表1-1β-熊果苷的物理性质物性数值分子量272.25密度1.556沸点熔点561.6℃195-198℃1.2.3熊果苷的去斑去色素作用机理熊果苷的去斑去色素作用机理跟对苯二酚（Hydroquinone，又叫氢醌）类似。对苯二酚能够干扰黑色素的形成达到美白作用，但对苯二酚属于有毒的危险化学品。对人体的皮肤、黏膜具有强烈的刺激性，会引起刺激性皮炎以及色素沉淀，损害皮肤功能，甚至会造成肝脏和中枢神经系统的损伤，因此，很多国家都严禁在化妆品中添加对苯二酚。人体内的酪氨酸经酪氨酸酶的转化便形成黑色素，这种色素能让我们的皮肤变黑，出现雀斑，黑斑等症状。熊果苷恰恰可以通过抑制酪氨酸酶的活性，使酪氨酸无法转化成黑色素，从而减少人体内的黑色素数量。对苯二酚等传统美白剂虽是比较的药效的脱色药物，对色素性皮肤病有很好的疗效。但因其有毒，对皮肤有强烈的腐蚀刺激作用，会引起皮肤过敏、红斑、脱屑、瘙痒、刺痛等，甚至引起永久性的损害，所以在临床应用中受到了限制，在一些国家严禁使用。熊果苷(4－羟基苯基葡萄糖苷)是通过将葡萄糖分子引入到对苯二酚分子中合成的，其结构与对苯二酚类似，而且对人体的毒性较小，在临床与化妆品中应用相对比较安全。我国规定，其在化妆品中的添加量不超过百分之七。1.2.4熊果苷的抗炎作用王佩等人发现[8，9]：熊果苷可以通过抑制炎症组织释放前列腺素E2和ILB4而起到抗炎效果，与甘草酸合用可用于治疗免疫性炎症。1.2.5熊果苷的制备将一分子的氢醌和一分子的葡萄糖结合可生成单一的α－熊果苷。这种制备方式较为单一，目前只有少数的几家公司在生产，而且要实现工业化生产也比较困难。制备β－熊果苷主要有三种途径：植物萃取、植物细胞培养和化学合成。早在上世纪三十年代，有人就已经可以从植物中提取出β-熊果苷，但是这种方法的成本很高，并且要想获得纯度很高的β－熊果苷比较困难。相比之下，植物细胞或组织培养制备β-熊果苷的方法要更高效，方便。虽然这种方法现在还不成熟，但未来的前景非常广阔，而且植物细胞培养效率高，所用原料简单，生产过程干净绿色，产品无污染。通过植物萃取、植物细胞培养生产的β－熊果苷结晶，绿色、无毒、纯天然，其质量和安全性都很高。通过化学合成的方法亦可生产β－熊果苷：用β-糖苷酶催化葡萄糖和氢醌便可获得。此外，可以采用极性与非极性溶剂对β－熊果苷进行纯化，能有效地去除杂质。就目前来看，三次β－熊果的首选途径仍是化学合成，具有生产效率高，产量大，易于工业化生产等优点，相比前两种方法有非常明显的优势。但化学合成所生产的β-熊果苷，其安全性尚待考究。1.2.6熊果苷的主要用途（1）广泛应用于化妆品的制备，具有美容增白，祛斑护肤的作用，而且对皮肤没有刺激性；（2）利用其具有抗炎作用的特点，熊果苷可用来制作烧烫伤类药和肠道消炎类用药。1.2.7化妆品添加注意事项（1）熊果苷在酸性环境下易发生分解，应将pH控制在5~7的范围之内；（2）制作化妆品时先将熊果苷溶解在50℃的少量热水中，随后在50℃下向乳化的化妆品中加入少量用水溶解的Na2SO3和NaHSO3(约0.3%~0.4%），最后将熊果苷于50℃加入；（3）化妆品体系中加入适量的抗氧剂以阻止变色；（4）在化妆品体系中添加含油酸、亚油酸的天然植物油，可更好的发挥其美容护肤的功效；（5）向妆品体系中加入一定量的氮酮（0.8%~1.0%），能更好的促进熊果苷的吸收。1.3溶解平衡理论研究方法到目前为止，溶解平衡理论的研究方法主要有：状态方程法、活度系数法、经验模型法、人工神经网络法以及拓扑法等。其中一些方法已经在化工生产中得到了广泛的应用，而一些方法仍处于研究阶段。1.3.1状态方程法状态方程法主要有以下三类：（1）理想气体方程，即利用气体的P-V-T性质进行热力学研究。但此方程所考虑的对象为理想气体，所以对于真实气体而言，计算结果不是特别准确。（2）立方形状态方程[10.11]，如Vanderwaals方程、Ridlich-Kwang[9]方程、Soave-Ridlich-Kwang[12]方程、Peng-Robinson方程、Patel-Teja[13]方程等。（3）多常数状态方程，如Martin-Hou方程、Benedict-Webb-Rubin[14]方程等。使用状态方程法求解物质的固-相液平衡数据，需要避开溶液中溶质的活度系数，将溶解度用逸度和逸度系数的函数的函数表示。应用起来方便高效，是一种常用的固-液相平衡研究方式。但此方法要求与固-液相体系有很高的匹配度，针对不同的体系选用合适的方程，否则就会影响到研究结论的准确性。1.3.2活度系数法Wilson方程[15.16.17]应用方便，形式简单，最初用于研究气-液相平衡，后来有学者发现也可以用它来研究固-液相平衡关系。活度系数法是将上述（1-5）式中与混合溶剂中的活度系数相关联，即（1-5）式可转化为：（1-9）上式中，为组分i在固相中的摩尔分数，和分别为纯物质的逸度。即上式可变形为：（1-10）根据相平衡原理可以推导并得出下面的公式，其详细的推导过程可以参见文献[15]。（1-11）式中和分别为组分的熔点和熔化焓，。对（2-3）式简化，除去影响不大的因素，可以得到更为简单实用的关联式。假设与外界温度无关，则：（1-12）由于（1-12）式中远小于，所以我们还可以把前一项省略，再把（1-10）式代入，整理得到下式：（1-13）当固体物质为纯物质的时候，和值都取1，式（1-13）可变为：（1-14）溶质的活度系数需要选取合适的模型进行计算，然后将计算得到的带入（1-14）式中，求得该物质的溶解度。因此，求解溶解度的难点在于如何求溶质的活度系数上，目前常用的求解活度系数的模型有Wilson方程、ASOG方程、DISQUAC方程、UNIQUAC方程[16,17,18]和UNIFAC方程[16,19]、Scatchard-Hildebrand方程[16,18]等。基于局部组成和非热溶液理论，科研学者在研究气-液相平衡研究中提出来了Wilson方程，其适用于存在缔合作用的物之中。此方程近些年来经常被应用于固-液相平衡规律的研究之中，其得出的物质溶解度实验数据的关联结果还是普遍令人满意的。可是，在研究相平衡规律中Wilson方程也存在着不可避免的缺点，其最显著的缺点是其不能运用于液体分相的研究之中，而且它只是能关联实验数据之间存在的关系，并不能具备预测实验数据走势的功能。随后，有科研学者开发了ASOG方程，这个方程模型是基于将Willson方程和Deal方程的基团活度系数和基团组成以函数关系相结合，在用Wilson方程的特定形式表示出来的新型模型方程。科研学者在关于ASOG方程的主要改进方面有了很大的进步：即将基团活度系数和基团组成函数的关系以Wilson方程的形式来表示出来，这就使我们可以简便的使用解析法来运算溶解度。ASOG方程运用基团性质的加和方法来描述混合物的影响，这对UNIFAC方程的提出起到了极大的启示作用。随着ASOG方程的成功问世，又有另一些科研学者在拟化学理论基础上以非热溶液理论与缔合理论相结合提出了Kehiaian方程模型，这种新型的活度系数模型方程我们又称之为DISQUAC方程。DISQUAC方程在具有预测的功能的这项改进上取得了极大的成功，并且在之后关于含醇体系的固-液相平衡研究之中取得了令人满意的结果。但是DISQUAC方程也有属于自己的缺点，那就是其形式比较复杂并且参数众多难以系统化操作，而且它的参数系统尚不完备，甚至某些参数难以获取，这就限制了DISQUAC方程的应用范围。UNIQUAC方程是Abrams和Prausnitz等多位研究者在研究双液膜理论和局部组成概念的基础上提出来的新型活度系数方程，它也是UNIFAC方程发展的基础方向，在实际应用过程中曾经进行过多次的修改。UNIQUAC方程也有属于自身的缺点，那就是其形式过于复杂导致计算量过大，同时其对数据的关联模拟的效果也不理想，甚至比那些形式简单的方程效果还要糟糕。Fredentslund等多位研究者关于UNIFAC方程的研究是基于基团分析法进行的，并在UNIQUAC方程的预测走势上进行了改进，所以这是一种新型活度系数模型。UNIFAC方程里加权是一个重要的概念，其意义是构成它们的基团对该物性所作出的贡献，正是这种全新的概念的介入才使得此方程的成功。运用次方程我们可以将各个集团之间的不同参数进行拟合运算（这些参数包括表面积、体积、相互作用能量等），这样科研学者就可以计算出活度系数和预测其溶解度走势等试验后期操作。众多研究人员对UNIFAC方程都进行了修改，并且在气-液相平衡与液-液相平衡的研究之中广泛地应用UNIFAC方程。但UNIFAC方程的首次应用却有些晚，Gmehling等研究人员在1978年才将其应用于固-液相平衡的研究之中。1.3.3经验模型法采用状态方程法和活度系数法研究固-液相平衡需要进行很多次的实验，以获得丰富准确的基础实验数据，并且计算量比较大，所以我们可以将其迭代计算过程在电脑上进行编程，通过计算机辅助进行计算。为了方便人们使用，有学者通过研究大量的固-液相平衡数据，提出了一些简化的经验模型，这些模型的提出既减小了计算量，同时也确保了计算结果的准确性，为实际生产应用提供了很大的便利。几种常用的经验模型如下：方程根据普遍化的溶解度方程理论，并且把体系分子间的缔合力考虑在内。Buchowski[20]等人提出一个新的使用于固液相平衡的方程，即[21.22]方程。其形式为：（1-15） 式中x为溶解度，为饱和溶液偏离理想溶液的程度，h为焓因子，T和Tm分别为实验温度和溶质的熔点温度。上式中的x与T为已知变量，和可以通过计算机进行求解。通过对比已有的研究结果，发现计算值与测量值之间的误差很小。Apelblat简化经验方程[23]当假设溶液的焓变与温度呈线性关系，则从恒压下的Van’t-Hoff方程可以推Apelblat简化经验方程，方程的形式为:（1-16）上式中，x为溶质的摩尔分数；AB,C为常数；T为测定温度。（3）Redlich-Kister方程Redlich-Kister方程是一种适用于二元溶剂体系溶解度计算的方程，表达方程表达形式如下：（1-17）式中，Xm为溶质在混合溶剂体系中的摩尔比溶解度；、分别为溶质在、纯溶剂中的摩尔比溶解度；和分别为二元溶剂中各单元组分的摩尔比；为模型参数；N为混合体系的组分数，当N取不同值时，所得方程亦不同。当N=2时，将代入式（1-16）中，得： （1-18）化简可得：（1-19）式中，B0，B1，B2，B3，B4分别为模型参数，将实验所测溶解度数据和混合溶剂的组成进行拟合便可得到。1.3.4人工神经网络法神经网络是对人真实脑神经系统结构和功能进行简化的模型，能够在很大程度上真实的模仿人脑，对信息进行处理、存储和检索。通俗点来说，人工神经网络是由许多处理节点（单元）组成的，具有非常强的学习、记忆、计算和处理能力的非线性的大规模自适应系统。其主要特点是：强大的学习、关联、容错能力；良好的适应性、自组织性；分布式信息存储；大规模并行处理。以前的研究人员使用预碰撞神经网络模型来预测紫杉醇的溶解度，指出人工神经网络可以给出与实验测试温度范围内的实验值非常相似的预测值，可以用于插值，但很难用于外推。在固-液相平衡的研究者，如果要培训网络去预测结果，存在两个必不可少的前提：实验条件和结果。同种模型适用于不同的溶剂体系，且该模型的计算量大大减少，效率高，但是这种方法存在一个非常明显的缺点：就是需要大量的基础数据点对网络进行训练。当不具备充足的基础数据时，不能使用此方法。1.3.5拓扑法拓扑学（Topology）是用来描述点、线、面、形状、空间、几何维度等之间相互关系的。在拓扑学中，如果把分子中的原子、化学共价键分别看作几何图形中的顶点和边，则每个分子都可以用一个特定的几何图形表示，又叫分子拓扑图，其表征分子拓扑图特征的量被称为分子的拓扑指标。有研究人员采用拓扑方法研究了19种溶剂中萘的固-液平衡，得到了统计意义显着且高精度的三参数方程。也有其他研究者通过使用拓扑指标关联溶液过量的吉布斯自由能GE，研究了硝基氯苯系统的固-液相平衡，研究结果非常理想。人们已经在研究固-液平衡方面提出了许多高度可用的模型和方法，但仍然没有可以一个可以普遍使用的模型，即不同的平衡体系所具有的特征有很大的差异，这使我们有必要对不同体系进行具体分析，并对现有模型进行适当的调整，以提高实验结果的准确性。在工业生产过程中，实验所测量的溶解度数据要与现有模型进行关联，以获得相对简单和准确的经验模型，为未来的工艺优化和生产改进奠定基础。1.4常用溶解度模型1.4.1Jouyban-Acree模型Jouyban-Acree模型计算溶质在二元混合溶剂体系中溶质溶解度的表达式如下[24]ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>AcreeJr</Author><Year>1992</Year><RecNum>130</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[9]</style></DisplayText><record><rec-number>130</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xvxpx29r2d02rmevxfg52w9xvx0rf5995xp9">130</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>AcreeJr,WilliamE.</author></authors></contributors><titles><title>Mathematicalrepresentationofthermodynamicproperties:Part2.Derivationofthecombinednearlyidealbinarysolvent(NIBS)/Redlich-Kistermathematicalrepresentationfromatwo-bodyandthree-bodyinteractionalmixingmodel</title><secondary-title>ThermochimicaActa</secondary-title></titles><periodical><full-title>ThermochimicaActa</full-title></periodical><pages>71-79</pages><volume>198</volume><number>1</number><dates><year>1992</year></dates><isbn>0040-6031</isbn><urls><related-urls><url>/science/article/pii/0040603192850595</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>/10.1016/0040-6031(92)85059-5</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>：（1-20）式中表示模型常数。这些模型常数可以通过下面两种途径计算：1.将对与用典型的最小二乘分析进行回归。2.将对，和作无截距最小二乘分析，对于含有水的二元混合溶剂体系，其关联的准确性要比上一种方法更高。该模型即可描述理想体系的溶液行为，亦可描述非理想体系的溶液行为。通常式（1-20）中的n=2。此模型不仅可以计算某一温度下溶质的溶解度，亦可对混合体系的其他物性进行关联，这里包括了：两种不同溶剂相互混合系统的非稳定速度常数、不同物质混合电解质溶剂体系之中的电泳迁移动速率；不同温度下水与有机溶剂的相互配的溶液体系中酸的分解电离常数。其余还包括一些分析化学中的一些理化常数如HPLC的介电子常数、保留因子数、黏度、内外表面张力、溶剂中显示色参数、密度、混合溶剂中的超声波速率以及折光色彩率等等。在早期的文献中就已经提供了溶质在混合溶剂体系中溶解的化学势的理论基础，以及在水-有机物体系中的酸解离常数[25]ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Jouyban-Gharamaleki</Author><Year>1998</Year><RecNum>252</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[11]</style></DisplayText><record><rec-number>252</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xvxpx29r2d02rmevxfg52w9xvx0rf5995xp9">252</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Jouyban-Gharamaleki,A.andAcree,W.E.,Jr.</author></authors></contributors><titles><title>Comparisonofmodelsfordescribingmultiplepeaksinsolubilityprofiles</title><secondary-title>InternationalJournalofPharmaceutics</secondary-title></titles><periodical><full-title>InternationalJournalofPharmaceutics</full-title></periodical><pages>177-182</pages><volume>167</volume><dates><year>1998</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>。Jouyban-Acree模型的一般形式如下：（1-21）其中PCPm,T，PCP1,T，PCP2,T的分别表示混合物、溶剂1和溶剂2的物性（在温度T下）。和分别表示溶剂1和溶剂2在混合体系中的摩尔分率(或体积分率、质量分率)。Ji为模型常数。该模型已经成功扩展至可表示三元溶剂的物性，一般形式如下： （1-22）其中下标3表示溶剂3的特性。和均是模型参数。使用Jouyban-Acree模型溶质在水-共溶剂体系中的溶解度有两个不足之处，即需要满足以下两个条件：需要纯溶剂中每个温度下的两个数据点；需要模型常数。1.4.2一般单一模型一般单一模型(GSM)通常作为一个经验方程将有机物质的溶解度数据进行关联[19]。它的表达式如下：logXm=K0+K1f1+K2f12+K3f13+K4f14+…（1-23）其中表示模型常数，它们均可以通过最小二乘法分析计算得出。下面详细介绍GSM模型，将方程 （1-24）中的f2和A1-2(Vs/V1)分别替换为(1−f1)和α1，便可得到下式：logXm=f1logX1+logX2−f1logX2+f1α1−f12α1 （1-25）重新整理得：logXm=logX2+f1[logX1−logX2+α1]−α1 （1-26）由于logX1，logX2，α1均是常数，所以方程(1-26)可以改写为：logXm=K0+K1f1+K2f12 （1-27）同样的，我们对方程（1-28）可以做类似的处理得到方程（1-29）：（1-28）logXm=f1logX1+logX2−f1logX2+f1−++ （1-29）应该指出的是，在方程(1-29)中，α项指的是：=A1-2(Vs/V1)+C2，=2[A2-1(Vs/V2)−A1-2(Vs/V1)]。对上式进行修改得：logXm=logX2+[logX1−logX2+]f1+（1-30）或：logXm=K0+K1f1+K2f12+K3f13（1-31）对于方程（1-28）做类似的运算如下：logXm=f1logX1+logX2−f1logX2+f1−+− （1-32）或：logXm=logX2+[logX1−logX2+]f1（1-33） 或：logXm=K0+K1f1+K2f12+K3f13+K4f14 （1-34）将Jouyban-Acree方程中的f2替换为(1−f1)，当n=2时：logXm=f1logX1+(1−f1)logX2+f1(1−f1)S0+f1(1−f1)[f1−(1−f1)]S1+f1(1−f1)[f1−(1−f1)]2S2 (1-35)或：logXm=f1logX1+logX2−f1logX2+(f1−f12)S0+(f1−f12)[2f1−1]S1+(f1−f12)[2f1−1]2S2 (1-36)或：logXm=logX2+f1logX1−f1logX2+(f1−f12)S0+[f12−f1−2f13]S1+[8f13−5f12+f1−4f14]S2 (1-37)整理方程(1-37)得：logXm=logX2+f1logX1−f1logX2+(f1−f12)S0+[−f1+f12−2f13]S1+[f1−5f12+8f13−4f14]S2 (1-38)整理方程(1-38)得：logXm=logX2+[logX1−logX2+S0−S1+S2]f1+[−S0+S1−5S2]f12+[−2S1+8S2]f13+[−4S2]f14 (1-39)由于括号内的项均是常数，方程(1-39)的GSM形式与方程(1-34)相同。1.5溶解度的测定方法目前，常用的固-液平衡测定方法大致可分3种：静态法（StaticMethod），动态法（DynamicMethod）和量热法（CalorimetricMethod）。1.5.1静态法静态法又称分析法（AnalyticalMethod）或平衡法（EquilibriumMethod），具体方法是：在一定温度下，向溶液中不断加入溶质并进行搅拌，直至看到混合体系中的固-液相已充分混合，继续搅拌直到观察到溶质不再继续溶解则停止溶质的加入。在搅拌一段时间后关闭搅拌装置，观察到混合溶液静置后沉淀分层并不再发生变化时，说明此时体系以达到固-液平衡状态。用针筒吸取上层饱和溶液并测定其浓度，即可测得该温度下的溶解度。为了让溶质更快的溶解，减少达到溶解平衡的时间，通常对混合体系加以搅拌或震荡。该方法的优点是设备简单，操作方法简洁易懂，实验数据的准确性高，同时对于达到溶解平衡的速度没有限制，所以对于易溶的物质和难溶的物质均适用。缺点是测量时间长，效率低，样品和试剂量相对较大，在高温或一定压力下取样时存在的溶剂蒸发问题，以及溶剂的物性（沸点、粘度、）等对实验数据的精确度有很大的影响。如水-乙醇二元溶剂体系，随着温度的升高，乙醇的挥发增加，导致混合体系的浓度发生变化，从而使测得的数据不是该温度、该组成下的平衡数据。又如二氯甲烷-乙醇二元溶剂体系，不仅伴随着温度的升高，溶剂不断挥发，而且由于二氯甲烷沸点较低，这也限制了该方法的使用。故这种方法只针对温度不太高和常压情况。1.5.2动态法动态法又称合成法（SyntheticMethod），具体方法是：向溶剂中持续加入待测物质（溶质），待该物质不再继续溶解，用天平准确称量加入前后该物质的质量，便可求得被测物质的溶解度。另外也可先准确称量一定质量的溶质，加入已知组成的溶剂体系中，混合后缓慢升温，为提高溶解速率，减少达到平衡的时间可对溶液进行适当的搅拌。当观察到溶质在溶液中的最后一粒固体颗粒溶解时，说明此时体系恰好处于溶解平衡状态，记录此刻温度（既为平衡温度）。这样便可以得到该温度下的体系溶解度，即为实验开始时所称量的溶质量。使用动态法的前提是明确被测物系的组成，通过改变如温度、组成、压力等外界条件，观察并记录被测体系中固相最后消失时溶液的组成来计算溶解度。对那些溶解速率快，达到平衡时间短的物系有独特优势。相比之下，动态法更高效，药品消耗量少且对绝大多数物质普遍适用。动态法又分为恒温溶解法和变温溶解法两种，实验中最常用的是激光变温溶解分析法。1.5.3量热法量热法又称为热分析法（ThermalAnalysisMethod），该方法本质上也是一种动态方法。用于确定物质溶解度时通常要使用某些专门做热分析的仪器，例如：热分析仪（DTA），差示扫描量热仪（DSC）等待。当物质发生相变时，通常会放出或吸收热量，因此可以基于热量的增加或损失来确定待测物质的溶解度。该方法消耗药品极少且简单方便，但与上述两种方法相比，测量结果的准确性相对较低。在实际测量过程中，溶质在溶液中的溶解行为决定了测定溶解度的实验方法。通过选择适当的方法，使实验期间的操作误差最小化，就可以最大程度地确保在整个测量过程中获得的实验数据的准确性。1.6本文实验内容本文实验采用静态称重法，对β-熊果苷在不同温度下在水（以下水均指去离子水）、丙酮纯溶剂中的的溶解度进行测定，选取合适的正、反溶剂；对在不同温度，不同溶剂组成下β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂体系中的溶解度进行仔细分析和讨论，并绘制了溶解度曲线。然后利用Apelblat模型、Jouyban-Acree模型的三次多项式（一般单一模型的三次多项式）、CNIBS/R-K模型以及Apelblat-Jouyban-Acree模型对数据进行拟合，最后从中选取最佳模型对β-熊果苷在水-丙酮二元溶剂体系中的溶解度进行了预测。第二章β-熊果苷溶解度的实验研究2.1实验综述本文采用静态称重法测定了不同温度下，β-熊果苷在水和丙酮纯溶剂中的溶解度，选取了正、反溶剂；对在10℃-50℃的温度范围内，不同溶剂组成下β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂体系中的溶解度进行详细测定，作出溶解度曲线并分析得出结论。对于固-液相是否达到平衡，目前来说，普遍采用的检测做法是激光法，由于激光具有稳定性、单向性和灵敏度高的特点，利用激光透视原理，测出溶解平衡点，该方法较为先进、准确。但在本实验中，由于在β-熊果苷的溶解过程中可以看到明显的溶解现象，加之实验室条件的限制，所以采用肉眼观察法来确定β-熊果苷的溶解平衡过程。本实验的基本内容：按照计算好的溶液组成配制溶液，倒入夹套结晶器中，开启搅拌，通过恒温水浴使溶液达到实验温度。用天平准确定量的称量β-熊果苷，并记录质量w1。当溶液的温度稳定后，用称量纸缓慢将药品加入到夹套结晶器中，并观察其溶解情况。待溶液中出现少量不溶固体后，称量剩余的药品质量W2，通过W1和W2作差，差值既为该温度、该组成下溶解的β-熊果苷，并记录该温度、该组成下β-熊果苷的溶解度。改变温度和浓度，按同样的方法测得β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂体系中的溶解度。本实验考察了在10℃~50℃的温度范围内，混合溶剂中水的摩尔浓度分别在0.0~1.0的条件下β-熊果苷的溶解度，并计算混合体系中β-熊果苷的摩尔溶解度。装置原理图如图2-1，2-2所示。2.2实验原料及仪器实验原料信息如表2-1所示：表2-1实验药品与试剂药品名称摩尔质量（g/mol）生产商纯度性状β-熊果苷272.25长春三邦医药科技有限公司99.5%白色结晶去离子水18.02自制--无色透明液体丙酮58.08天津新通精细化工有限公司≥99.5%无色透明液体实验仪器信息如表2-2所示：表2-2实验仪器仪器名称生产厂商型号夹套结晶器天津玻璃仪器厂50mL超级恒温器上海实验仪器厂有限公司501-A型磁力加热搅拌器金坛市岸头良友实验仪器厂HJ-1型真空干燥箱佛山市烈动电器限公司2020-A型低温冷却循环泵上海豫康科教仪器设备有限公司DLSB-5/20型电子天平上海奥豪斯仪器上海有限公司CP214型针筒上海圣贝诺医疗用品有限公司5ml，20ml，50ml枕头过滤器南通市海锐实验器材有限公司13*0.22温度计--0~100℃玻璃皿2.3实验装置及原理图使用超级恒温器控制结晶器内的温度范围，若是30℃~50℃的温度范围内，只需开启恒温水浴即可，不需要打开低温冷却循环泵；若试验温度在10℃~30℃的范围内，则需开启低温冷却循环泵，使恒温水浴保持一定的低温。除此之外，由于恒温器只能进行升温操作，不能降温，所以在实验过程中若结晶器内温度过高，须使用低温冷却循环泵来达到降温的目的。实验装置及原理图如图2-1,2-2所示：2.4实验步骤本实验采用静态称重法，对在10℃~50℃的温度下，水、丙酮以及水的摩尔分数分别为0.0~1.0的水-丙酮二元混合溶剂中β-熊果苷的溶解度进行测定。具体步骤如下：选取一个50ml的三口带夹套结晶器，将大小合适的转子放入其中，随后用带有温度计的橡胶塞、磨砂玻璃塞和取液管对体系进行密封，然后将结晶器与超级恒温器（恒温水浴与结晶器连接时下进上出）分别连接，放置结晶器于磁力搅拌装置上；开启超级恒温器，设定温度并等待其达到实验所需温度；配置实验所需溶剂40ml，倒入夹套结晶器中，保持体系密封和温度恒定，开启磁力搅拌装置，；称取一定量的溶质（β-熊果苷），待体系温度达到实验温度后，将溶质加入到结晶器中，待溶液混浊且不再继续溶解时，停止加入溶质，计时搅拌1h后关闭磁力搅拌装置（搅拌过程中用乳胶套封住取液管以防止溶剂挥发），静置10分钟左右至上层夜澄清；称取表面皿质量（w1),用注射器迅速移取一定量的上层清夜于表面皿中，称其质量（w2）（以上步骤应快速操作以减小溶剂挥发带来的误差）。随后放入真空干燥箱中干燥24h，待表面皿中液体完全挥发干净后，取出该表面皿，称其质量（w3）；用origin软件绘制不同温度，不同溶剂组成下β-熊果苷的溶解度曲线图（对于溶解度曲线中出现的坏点，应进行重复实验，取得相对完美的散点图再进行后续的研究计算）；在origin软件中选取适合的经验模型对实验所得的数据进行关联拟合，以预测β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中溶解度。第三章实验结果与分析3.1实验数据溶质在水-丙酮二元溶剂体系中的摩尔分率溶解度的计算公式如（3-1）所示：（3-1）上式中，、与分别为溶质与溶剂的质量；、及则分别为溶质与溶剂的相对分子质量。采用静态称重法，用上述装置分别测得β-熊果苷在水、丙酮纯溶剂中的溶解度如表3-1，3-2所示；在水-丙酮二元混合溶剂体系中的溶解度数值如表3-3，3-4，3-5，3-6，3-7所示。表3-110-50℃下，β-熊果苷在水中的溶解度温度（℃）β-熊果苷的质量/g溶解度（g/g）摩尔溶解度（mol/mol）105.28330.0737359110.00524142206.2990.1081821870.00796514309.60340.141258840.010770544014.79580.2096803590.017257655019.76660.3055050420.02829253表3-210-50℃下，β-熊果苷在丙酮中的溶解度温度（℃）β-熊果苷的质量/g溶解度（g/g）摩尔溶解度（mol/mol）102.05430.0028113220.00060108202.05430.0036503750.00078099302.05430.004493120.00096193402.05430.0058964210.00126377502.05430.0116325310.00258969表3-310℃下β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度温度（℃）β-熊果苷的质量/g溶解度（g/g）摩尔溶解度（mol/mol）02.05430.0028113220.000601080.12.090.0129581090.002600730.22.12540.0395869190.007523260.34.26940.0876929030.016002660.48.36630.1440123880.025330840.510.38770.1615937070.026230870.610.84510.1998365010.030284010.713.72360.215559960.029426580.89.14590.2062432890.024242310.98.30540.1576803720.014919021.05.28330.0737359110.00524142表3-420℃下β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度温度（℃）β-熊果苷的质量/g溶解度（g/g）摩尔溶解度（mol/mol）02.05430.0036503750.000780990.12.090.0152447420.003065340.22.12540.0425323790.008103160.34.26940.0943008660.017311020.48.36630.1290904620.022384590.510.38770.1799649190.029759230.610.84510.2236441190.034769650.713.72360.2523675720.035906070.89.14590.2476441760.030513110.98.30540.2095752070.021000501.06.2990.1081821870.00796514表3-530℃下β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度温度（℃）β-熊果苷的质量/g溶解度（g/g）摩尔溶解度（mol/mol）02.05430.004493120.000961930.12.090.0167679440.003375790.22.12540.0465970240.008908160.34.26940.1049539220.019453440.48.36630.1546679570.027487070.510.38770.2136260210.036578680.614.28350.2716478770.044559590.717.68190.3006321970.045280260.812.22040.3150453130.042126840.913.02850.3073070890.034648551.09.60340.141258840.01077054表3-640℃下β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度温度（℃）β-熊果苷的质量/g溶解度（g/g）摩尔溶解度（mol/mol）02.05430.0058964210.001263770.12.090.0187314640.003777120.22.12540.0527720130.010141790.34.26940.1166903990.021862360.48.36630.1937229440.035787360.514.57150.279729730.051484260.618.37040.3146418660.054291160.721.69040.3592954450.058267270.815.41190.3708609270.053356870.916..29080.3443277670.040755151.014.79580.2096803590.01725765表3-750℃下β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度温度（℃）β-熊果苷的质量/g溶解度（g/g）摩尔溶解度（mol/mol）02.05430.0075009380.001609700.12.090.0229082730.004635110.24.29980.0625036480.012112550.36.27990.1391291450.026615790.410.43720.2227211080.042387180.517.69090.3288556290.064092750.620.70570.3822493170.071818920.724.82810.4213156890.074355530.818.58590.4368932040.069062850.919.30060.4267945860.056816261.019.76660.3055050420.02829253实验数据分析如下：根据origin所做的溶解度曲线图来看，在水和丙酮纯溶剂中，β-熊果苷的溶解度都随温度的升高呈线性增长趋势，这符合大多数物质溶解度的普遍规律，即随温度的升高而变大。β-熊果苷在水中的溶解度增加比较明显，且在50℃时溶解度达到了10-2级别，这满足做正溶剂的的条件；在丙酮纯溶剂中随着温度的变化，β-熊果苷的溶解度的的增加不是不是特别明显，50℃时其最大溶解度才刚达到10-3，说明丙酮适合做反溶剂。在水-丙酮二元混合溶剂中，水的摩尔分数由0.0变化到0.7时，10℃-50℃下β-熊果苷的溶解度都随水的摩尔分数的的增加而增加，在达到0.7时，每条温度曲线下的溶解度都达到了最大值。当水的摩尔分数从0.7变化到1.0时，β-熊果苷的溶解度反而逐渐减小。这可能是因为：β-熊果苷的溶解度随溶剂极性的增大而增加，随溶剂表面张力的增大而减小。由于水的极性和表面张力比丙酮大，所以在最高点之前溶解度主要受混合溶剂极性的影响，溶解度曲线呈现出上升的趋势；在最高点之后则主要受混合溶剂表面张力的影响，曲线表现出下降的趋势。水-丙酮混合溶剂的极性（介电常数）与表面张力如表3-8，3-9所示。此外，通过观察溶解度曲线图可以发现，在每个组分下β-熊果苷的溶解度都是随温度的增加而增大，这也符合上文提到的规律。β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的最大溶解度出现在水的摩尔分数为0.7，温度在50℃下，摩尔溶解度的值为0.074mol/mol；最小溶解度出现在10℃时丙酮纯溶剂中，摩尔溶解度的值为0.0006mol/mol。表3-8水-丙酮溶液的介电常数丙酮含量（%）20℃25℃30℃40℃50℃080.3778.5476.7373.1269.851074.8473.0271.3768.0762.2865.012068.5866.9865.3462.2859.453062.4856.0061.0459.4756.7754.174056.0049.5254.6053.2350.8248.525049.5248.2246.9944.8142.816042.9341.8040.7538.8637.047036.5135.7034.6333.0331.448030.3329.6228.7427.5026.209024.6123.9623.3822.3221.2610019.5619.1018.6717.8016.98表3-9正常沸点下水-丙酮溶液的表面张力丙酮含量（%）沸点(℃)表面张力（dynes/cm）0100.0057.851066.7230.032062.226.613061.024.624060.423.625059.822.986059.322.237058.821.468058.220.679057.419.8910056.218.98（注：1dynes/cm=10-5N）3.2β-熊果苷的溶解度实验数据拟合本文中使用origin9.0软件对实验所得的数据选取多种溶解度模型进行关联拟合，并作出非线性拟合图进行分析，对拟合结果进行对比从而选出最优的溶解度模型，对β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度进行预测。3.2.1Apelblat模型拟合我们使用上文介绍的Apelblat模型对实验数据进行拟合，该模型的公式如下：（3-2）其中，A，B，C为模型的参数。表3-10不同组成下的模型参数和R2的值组成ABCR20-119.684993169.3810817.903050.997630.1-134.259194729.1542419.769930.971480.2-259.7090210571.2360938.520940.998080.3-256.4860510403.0550738.188910.994280.4-162.407455374.4558424.698760.993330.5-437.1181218002.3614765.524150.998840.6-290.5003411253.6799543.792740.994740.7-77.758131542.8563412.181130.992420.8-79.786331383.1468112.605650.995260.9184.92733-11088.94704-26.564760.974561.0-356.323512690.2049454.245870.99469使用Origin软件利用式（3-2）对实验所测得的溶解度数据进行拟合，得到的的模型参数列于表3-10中。3.2.2一般单一模型的三次多项式拟合我们对前面提到的Jouyban-Acree模型进行推导，即：（3-3）在温度一定的二元溶剂中，上式可化简为： （3-4）将式中的x2用（1-X1）代替时，上式进一步简化为二次多项式：（3-5）同样的，将上式可用同种方法进行转化，变为三次多项式，简化后如下：（3-6）为模型参数。采用一般单一模型的三次多项式对实验数据进行拟合，模型参数列于表3-11。表3-11不同温度下的模型参数与R2值温度（K）B0B1B2B3R2283.15-6.8305110.63292-7.108-1.831110.96657293.15-6.6473610.1598-6.46274-1.766140.97203303.15-6.512089.62814-4.41434-3.057970.95898313.15-6.5952611.56166-8.44898-0.464250.98236323.15-6.4543612.06107-9.542140.417510.989823.2.3CNIBS/Redlich-Kister模型拟合一般单一模型的四次多项式如下：（3-7）其中，分别为模型参数。采用一般单一模型的四次多项式对实验数据进行拟合，模型参数列于表3-12。表3-12不同温度下的模型参数与R2值温度（K）B0B1B2B3B4R2283.15-7.7317222.18698-49.3853255.93914-26.259210.9928293.15-7.4835620.8803-45.6900251.83635-24.364770.99612303.15-7.5441122.85937-52.828663.09816-30.070970.98951313.15-7.2692620.20267-40.0672142.74079-19.638660.99476323.15-6.9239418.08138-31.5710230.51909-13.682530.995183.2.4Apelblat-Jouyban-Acree模型对β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中溶解度，采用Origin软件中的三维Jouyban-Acree经验模型对其进行拟合，公式如下：（3-8）上式中：表示在一定温度下，β-熊果苷在混合溶剂中的溶解度l；,表示在混合溶剂中水、丙酮的摩尔分数；,表示在一定定温度下，β-熊果苷在水、丙酮纯溶剂中的饱和溶解度；为模型模型参数。各参数值如表3-13所示，R2为0.9947。拟合结果如图3-22所示：3-13Apelblat-Jouyban-Acree模型参数值参数数值A1-121.54372A2-266.87342B12195.70612B210434.91229J03198.79584J1-486.18272J21735.171143.3不同模型模拟结果分析通过比较实验数据与四种模型的关联结果可知：Apelblat模型和三次多项式模型对β-熊果苷在水-丙酮二元溶剂中的溶解度的拟合效果不是很稳定，因此这两种模型不能够较准确地反映出其溶解度的变化趋势，而实验溶解度数据与CNIBS/R-K模型和Apelblat-Jouyban-Acree模型关联效果较好，R2的数值均在99%以上，故选用这两种模型对β-熊果苷在水-丙酮二元溶剂中的溶解度进行拟合较为合适。

第四章结论.通过对β-熊果苷在水-丙酮二元混合溶剂中的溶解度进行测定，根据实验数据和溶解度曲线图来看，我们可以得出以下结论：1.当溶剂组分一定时，β-熊果苷的溶解度主要受温度的影响，随温度的升高而降低；2.当温度一定时，β-熊果苷的溶解度受溶剂极性和表面张力的影响，在丙酮含量较低时，主要受溶剂极性影响；当丙酮含量较高时，主要受溶剂的表面张力影响;3.从拟合结果来看，实验所得溶解度数据与CNIBS/R-K模型和Apelblat-Jouyban-Acree模型关联效果较好，R2的数值均在99%以上，故选用这两种模型对β-熊果苷在水-丙酮二元溶剂中的溶解度进行拟合较为合适。参考文献王静康，化学工程手册—结晶，北京：化学工业出版社，1996。丁绪淮，谈遒，工业结晶，北京：化学工业出版社，1985。李祥，食品添加剂使用技术，北京：化学工业出版社，2010：154。谌怡，克林霉素磷酸酯结晶过程研究(博士学位论文)，天津大学，2009。Blokhina,S.V.;Volkova,T.V.;etal.SolubilityandSolutionThermodynamicsofNovelBicyclicDerivativesof1,3-SelenazineinBiol