泰乐菌素的抗菌作用及毒性和药效

泰乐菌素的抗菌作用及毒性和药效

泰勒菌素是20世纪50年代从福可霉的维生液中获得的一种大环内酯类抗生素。它的抗菌谱与其他环内酯类药物相似，具有光谱和低毒特点。泰乐菌素是畜禽专用抗生素,避免了人畜共用抗生素易发生的交叉耐药问题。1994年以前,我国畜禽养殖业中使用的泰乐菌素依靠进口,价格很高,难以广泛使用。1992年西安亨通光华制药有限公司从美国引进泰乐菌素的菌种和生产技术,并于1994年建成工业化泰乐菌素生产线,其产品酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素经中国兽药监察所检验和临床试验证明,其理化性质、抗菌作用、毒性、药理效果及对畜禽疫病的防治效果与国际上其它公司的泰乐菌素产品等同。从此,我国自己生产的泰乐菌素广泛地应用于畜禽疾病防治或作为促生长的饲料添加剂。目前全国泰乐菌素主要生产厂家还有山东鲁抗医药集团有限公司、宁夏多维泰瑞有限公司、内蒙赤峰制药有限责任公司等。1泰乐菌素的一般介绍1.1铁、铜等金属离子测定泰乐菌素为白色板状结晶,微溶于水,呈碱性。市售的泰乐菌素药品有酒石酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐及乳酸盐,易溶于水。其水溶液在25℃、pH值5.5~7.5时可保存3个月,但是若水溶液中含有铁、铜等金属离子,本品就会失效。泰乐菌素的主要骨架即内酯环,人们一致认为泰乐菌素内酯环是由五个丙酸、二个乙酸和一个丁酸组成,内酯环上再依次连上碳霉氨基糖(Mycaminose),6-脱氧-D-阿洛糖(Mycinose)和红霉糖(碳霉糖,Mycarose),则构成泰乐菌素,以上三个糖均来自葡萄糖(图1)。1.2抑制和灭菌药泰乐菌素对支原体和革兰氏阳性菌具有比较强的抑制和杀灭功效,对大部分的革兰氏阴性菌、绝大多数的螺旋体、病毒等也具有一定的抑制及杀灭功效。1.3细菌蛋白质合成产物泰乐菌素其抗菌机制与红霉素等其它的大环内酯类药物的作用机制相同,能有选择性、有目的性地阻遏细菌蛋白质合成,其作用靶点位于敏感细菌50S大亚基上。通过其对转肽功能和信使核糖核酸移位的干扰,以达到阻止细菌肽链的生成、复制与延伸,进而干扰细菌功能以及细菌结构蛋白的生成。1.4泰乐菌素的残留泰乐菌素具有良好的扩散能力,可渗透入所有器官、组织和体液,尤其是能通过浆性膜、血脑、血眼和血睾屏障,故而其具有吸收较快,分布扩散快且均匀,无论口服或注射,均能在很短时间内(数十分钟)达到有效抑菌浓度并保持一定时间,停药后迅速排出体外,在组织内几乎无残留。肌肉注射途径给药后,吸收较快,血液里的有效血药浓度保持时间比内服途径给药的保持时间长,在动物器官组织里的血药浓度较经口内服用药高20%~30%。泰乐菌素具有排泄迅速,残存量较低等诸多其它抗生素药物不具备的优点。在常见小动物体内的半衰期为1小时左右,在初生犊牛体内的半衰期为2小时左右,在60日龄以上的犊牛体内半衰期为1小时左右。肾脏与胆汁是其最主要的排泄方式,一般以药物的原型形式由尿液、粪便排出体外。1.5不同预混剂的用量目前,我国临床使用的泰乐菌素制剂有注射用酒石酸泰乐菌素、酒石酸泰乐菌素可溶性粉、磷酸泰乐菌素预混剂等。近几年来,随着微球载体材料种类的不断增加,微球的应用范围也在不断扩大,微球成为一类极具开发潜力的新型药物载体,目前国内已出现泰乐菌素微球制剂,复方制剂也已出现,以泰乐菌素为主,加入具有抗菌作用的中药黄芩苷的复方泰乐菌素颗粒剂已通过了质量控制考查试验。1.6替米考星抗菌药物的应用目前,随着对泰乐菌素结构和疗效研究的深入,国内外通过生物转化和化学合成的手段生产出一系列泰乐菌素的衍生物。这些衍生物在药效上大大高于泰乐菌素,在药物残留方面比泰乐菌素表现出很大的优势,有逐渐取代泰乐菌素的趋势。目前已经工业化生产的是乙酰异戊酰泰乐菌素和替米考星。酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素能有效到达支气管腔、杀灭支原体,还能深入细胞内,杀灭细胞内劳森菌(猪回肠炎),是目前世界上能同时对付猪喘气病和猪回肠炎两大猪疑难疾病的药物。2008年英国剑桥大学病理学院试验证明:酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素能够在巨噬细胞内富集,并改变巨噬细胞内次级小体酸碱性,从而阻断蓝耳病病毒在巨噬细胞内的复制,同时还能增加巨噬细胞的数量和活性,增强机体非特异性免疫力,对控制猪支原体肺炎特征性症状(如气喘和干咳),减轻支原体肺炎(MPS)肺损伤率,改善增重,提高生长速度,具有十分明显的效果。目前国内有中牧股份兽药研究所在生产乙酰异戊酰泰乐菌素。替米考星具有同其它大环内酯类药物相似的抗菌活性(图2),对畜禽支原体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性,替米考星用于治疗家禽疾病,特别是支原体病取得了良好的疗效。Jordan等进行的替米考星和泰乐菌素对禽毒支原体(MG)和滑液支原体(MS)的最低抑菌浓度(MIC)以及控制肉鸡感染禽败血支原体的比较研究表明,二者对两种支原体的抗菌活性相当。替米考星较为安全、无致癌、致畸和胚胎毒性,但有可能产生心脏毒性和肾脏毒性。非口服给药所表现的毒性比较大,静脉注射、肌肉注射7.5~30mg/kg·bw的替米考星可引起多种动物的死亡,也有替米考星应用于犬出现心血管不良反应的报道。产蛋鸡严禁使用替米考星。目前国内已有浙江海正药业股份有限公司,中牧安达等兽药企业在进行新产品开发申报,并向市场提供替米考星原料药。2泰乐菌素在医疗临床应用的应用2.1克氏原螯虾泰乐菌泰乐菌素具有显著的抗支原体(霉形体)作用,对引起胸膜肺炎的支原体具有很强的抑制作用,为畜禽支原体感染性疾病的首选药物。主要用于防治猪支原体肺炎(也称猪地方流行性肺炎或猪气喘病),猪支原体性浆膜炎、关节炎,羊传染性胸膜肺炎(又称羊支原体性肺炎),羊支原体性无乳症和关节炎,牛支原体性乳房炎和关节炎,鸡毒支原体感染(也称鸡慢性呼吸道病),禽支原体性滑膜炎等。从表1治疗观察结果可以看出,泰乐菌素高剂量组的治愈率最低,只有72.7%,所以临床用药不建议使用高剂量治疗,建议使用剂量为5~13mg/kg·bw。泰乐菌素抗菌谱较广,主要对多种革兰氏阳性(G+)菌有很强的抑制作用,还对部分革兰氏阴性(G-)菌、弯杆菌(过去归属弧菌)、真菌、螺旋体有抑制作用,其还具有抗球虫作用。临床用于各种畜禽的沙门氏菌病、大肠杆菌病、牛和羊的急性与慢性乳房炎,羊的皮炎和羔羊的败血病,猪丹毒、猪的败血症、关节炎、皮炎及流产,马的创伤性感染、脓肿、蜂窝织炎,鸡的坏疽性皮炎、败血病、脐炎及关节炎、猪痢疾蛇形螺旋体引起的猪痢疾,鹅疏螺旋体引起的禽类螺旋体病、鸡艾美耳球虫病等。泰乐菌素有显著的促生长作用,给生长期的畜禽连续低剂量饲用泰乐菌素,不仅能预防疾病,而且能显著促进动物生长,缩短生长周期,提高饲料报酬。杨立彬等研究表明,日粮中添加50mg/kg酒石酸泰乐菌素对生长猪生产性能的促进作用最明显,平均日增重为0.69kg,饲料增重比为2.39∶1(表2)。郑春田等研究表明,肉鸡在1~3周龄阶段在饲粮中添加10mg/kg酒石酸泰乐菌素,增重显著高于添加金霉素组和洛克沙胂组,饲料消耗显著低于添加金霉素组和洛克沙胂组(P<0.05)。泰乐菌素作为治疗畜禽疾病的一种广谱抗生素,同时也是具有促生长作用的畜禽饲料添加剂,良好的使用效果导致其在全球广泛应用,其耐药菌株也迅速增加,欧盟于1999年首先禁止泰乐菌素作为饲料添加剂使用,随后各国相继制定了一系列关于泰乐菌素在各种禽畜产品和蜂蜜中的最高残留限量标准。我国规定牛、猪、鸡等泰乐菌素的日允许摄入量(ADI)为0~6μg/kg·bw,同时制定了牛、猪、鸡等畜产品的最大残留量(MRL),见表2。泰乐菌素作为防治蜜蜂美洲幼虫腐臭病的药物疗效非常好,但是因为易在蜂蜜中残留,所以目前各国检测蜂蜜中残留的泰乐菌素比较严格。2.2注意事项2.2.1饲料的常规调制过程对饲料有效成分的影响泰乐菌素性质稳定,不易被环境、稀释物和饲料破坏,其水溶液在中性和弱酸环境中相当稳定,pH值在5.5~7.5的条件下可以保存3个月。饲料的常规调制过程对其有效成分影响极小,混入饲料后也很稳定。建议泰乐菌素保存于避光、阴凉、干燥处,在常温条件下贮存二年,其效力不受影响。2.2.2与其他抗菌素配伍使用泰乐菌素一般不与杆菌肽锌、北里霉素、维吉尼亚霉素、黄霉素、喹乙醇、青霉素、头孢菌素、林可霉素、硫酸链霉素和四环素配伍使用,由于泰乐菌素降低喹诺酮类药物的疗效,不应与其配伍使用。此外泰乐菌素不应与含有金属离子的溶剂配伍使用,也不应与强酸、强碱类药物配合使用。泰乐菌素可与TMP、磺胺类药物、庆大霉素、氯霉素配伍使用。做饲料添加剂时多与莫能菌素、潮霉素B、磺胺二甲嘧啶等配伍使用。2.2.32、稀释泰乐菌素粉针剂要求用注射用水稀释。2.2.4尽量用泰乐菌素泰乐菌素与同类抗生素红霉素、北里霉素存在不同程度的交叉耐药性,对长期使用红霉素和北里霉素的畜禽场应少用或停药一段时间后再用泰乐菌素。2.2.5猪和牛静脉给药的毒副反应据陈杖榴和Plumb报道,泰乐菌素的毒副作用比较低,但与聚醚类药物抗生素联合应用时会使后者的毒副作用增加。肌肉给药时能引起机体局部疼痛以及轻微的食欲不振与腹泻。猪出现的毒性反应症状主要包括直肠粘膜水肿、轻度脱肛,偶见瘙痒、红斑。牛静脉注射本品时则引发震颤、呼吸困难与精神抑郁。马属动物静脉给药时可致死。此外,泰乐菌素还能导致兽医工作