氨基糖苷类的研究进展

氨基糖苷类的研究进展

4细菌耐药性分析氨基糖苷类是一种由氨基环醇和氨基糖通过氨基酸化合物连接而成的碱性抗生素。来源于链霉菌属(链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素等)和小单孢菌属(庆大霉素、小诺米星、西索米星等)。亦有半合成品如阿米卡星、地贝卡星、奈替米星等。主要抑制细菌蛋白质的正常合成,破坏细菌细胞膜的完整性,对静止期细菌有强大杀菌作用。抗菌谱较广,主要抗革兰氏阴性杆菌,有些品种对葡萄球菌、结核杆菌、绿脓杆菌也有作用,对链球菌属和厌氧菌常无效。在碱性环境中抗菌作用较强,但pH超过8.4则减弱,Ca2+、Mg2+、Na+、NH4+、K+等阳离子可抑制抗菌活性。细菌对本类抗生素有自然的或获得的耐药性,不同品种间可部分或完全地交叉耐药。主要通过质粒传导产生钝化酶,亦由于改变细菌细胞壁渗透性或细胞内转运异常,作用靶位改变等而成。氨基糖苷类与青霉素类或头孢菌素类联用可获协同作用,是由于后者破坏细菌细胞壁,使前者易于进入细菌胞内所致。氨基糖苷类为高度极性化合物,水溶性好,不易溶于脂肪。内服在胃肠道中不吸收或很少吸收。肌肉注射后在多数组织中低于血药农度,大部分以原形经肾排出。多次注射后在肾脏皮质内积蓄,可高达血药浓度的10～50倍,与肾毒性的形成有关。还可进入内耳外淋巴液,其浓度下降缓慢,可损害内耳柯蒂器,引起耳毒性,表现为前庭功能失调(多见于链霉素、庆大霉素等)及耳蜗神经损害(多见于新霉素、卡那霉素、阿米卡星等)。本类药物还有神经肌肉阻滞作用,可出现心肌抑制和呼吸衰竭等症状,以新霉素、链霉素和卡那霉素较多发生。由于存在上述严重毒副作用,临床中慎用本类药物,有的如链霉素已被人医停用。兽医用于食品动物时从食品安全考虑,也应慎重,对孕畜及某些需敏锐听觉的犬禁用。4.1区别肠道感染用于治疗敏感菌的急性感染,对乳牛结核病的急性暴发也曾用以控制(每天注射,连用6～7d)。内服仅适用于肠道感染。治疗泌尿道感染时宜同服碳酸氢钠使尿呈碱性。内服一次量驹、犊1g,每日2～3次;仔猪、羔羊0.25～0.5g,每日2次。混饮每升水禽30～120mg。肌肉注射一次量每千克体重家畜10～15mg,家禽20～30mg,每日2次,连用2～3d。4.2新卡农药的抗菌性卡那霉素有A、B、C3种组分,本品主要为A,而卡那霉素B又名卡内多霉素(Kanendomycin)或新卡霉素,抗菌活性强于A,但耳、肾毒性也大。肌肉注射用于敏感菌所致的各种严重感染,内服治敏感菌引起的肠道感染。对猪支原体肺炎,也曾用以缓解症状。肌肉注射一次量每千克体重家畜10～15mg,每日2次,连用2～3d。4.3克体重、犬、猫用于敏感菌引起的各种感染,内服治肠道感染。肌肉注射一次量每千克体重家畜2～4mg;犬、猫3～5mg,每日2次,连用2～3d。内服一日量每千克体重驹、犊、仔猪、羔羊10～15kg,2～3次分服。猪休药期:肌注40d,内服3～10d。4.4局部应用效果与卡那霉素结构相似,含A、B、C3种成分,主要为B、C。性极稳定。内服用于肠道感染。注射毒性大,已弃用。局部应用对敏感菌引起的眼、耳、皮肤感染及子宫内膜炎亦有效。内服一次量每千克体重牛、猪、羊10mg;犬、猫10～20mg。每日2次,连用3～5d;混饮每升水禽50～75mg。内服休药期:牛1d、猪3d、羊2d、鸡5d。4.5细菌、排汗和消毒药的使用在卡那霉素A分子的链霉胺部位引入氨基羟丁酰链而得。对多数细菌的作用相似于卡那霉素,比庆大霉素差。特点是对多种肠道阴性杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定,耐氨基糖苷类的细菌对本品敏感。国外用于犬大肠杆菌、变形杆菌引起的泌尿生殖道感染及绿脓杆菌、大肠杆菌引起的皮肤和软组织感染。尤适用于耐药革兰氏阴性杆菌感染。其他动物酌情试用。也可子宫灌注治疗大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯氏菌引起的马子宫内膜炎、子宫炎和子宫蓄脓。皮下、肌肉注射一次量每千克体重马、牛、羊、猪、犬、猫5～10mg,禽15mg,每日2～3次,连用2～3d。子宫灌注一次量马2g,溶入200mL灭菌生理盐水中,每日1次,连用3d。4.6预防鸡肠道感染由中性糖和氨基环醇以苷链结合而成,因分子中无氨基糖又可称为氨基环醇类(Aminocyclitols)抗生素。除对多种革兰氏阴性杆菌有中度抑菌活性外,对某些球菌和支原体也有作用。主用于猪、鸡和火鸡。防治仔猪的肠道大肠杆菌病(白痢)及肉鸡的慢性呼吸道病和传染性滑囊炎。给1～3日龄火鸡雏和刚出壳的雏鸡皮下注射可防治火鸡的气囊炎(火鸡支原体感染)及大肠杆菌伴发的鸡慢性呼吸道病。也能控制关节液支原体、鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌等感染的死亡率,降低感染的严重程度。治疗同时,有助于平养鸡的增重和改善饲料效率。本品注射的安全性大于其他氨基糖苷炎,耳、肾毒性也较低。内服一次量每千克体重仔猪10mg,每日2次,连用3～5d;混饮每升水鸡1～2g,连用3～5d;皮下注射每只火鸡雏10mg,雏鸡2.5～5mg,内服休药期:猪21d,鸡5d,产蛋期禁用。4.7鸡大肠杆菌病和慢性呼吸道病由盐酸大观霉素、盐酸林可霉素按2∶1比率配制而成。对革兰氏菌有高效抗菌作用,抗菌谱和抗菌活性均比单用明显扩大和增强。对动物的支原体也有效。内服用于防治鸡大肠杆菌病和慢性呼吸道病,对火鸡雏的气囊炎(支原体感染)也有效。也用于猪下痢和细菌性肠炎(大肠杆菌、沙门氏菌引起)及敏感菌所致的猪传染性关节炎。本品毒性低,但反刍动物,马及兔、仓鼠、鼹鼠等内服可引发严重的胃肠反应。内服一次量每千克体重猪10mg,禽50～150mg(效价),每日1次,连用3～7d。混饮每升水猪0.06g,禽0.5～0.8g(效价),连饮3～7d。4.8剂量与改种剂氨基环醇类抗生素。对多种革兰氏阴性菌及葡萄球菌和支原体有杀菌活性。内服可部分被吸收,吸收量同用量有关,且随动物年龄增长而减少。以原型由肾排泄。主用于治疗猪大肠杆菌病和其他敏感菌引发的疾病。对犊牛腹泻(大肠杆菌、沙门氏菌引发)和鸡的大肠杆菌、沙门氏菌及部分支原体感染也有效。本品有引湿性,注意防范。遇铁锈易失效,饮水系统中注意防锈。制剂有预混剂和可溶性粉。混饲每吨饲料,猪80～100g(以安普计)连用7d。混饮每升水鸡0.25～0.5g(以安普计)连用5d。猪每千克体重12.5mg(以安普计)连用7d,体药期:鸡7d,猪21d,产蛋期禁用。本类药物中还有妥布霉素(Tobramycin)、西索米星(Sisomicin)、奈替米星(Netimicin)、核糖霉素(Ribostamycin)、巴龙霉素(Paromomycin)、福提米星(Fortimocin)、地贝卡星(Dibekacin)、异帕米星(Isepamicin)、达地米星(Dactimicin)等品种,均相继用于人医临床,但不如上述品种广泛。近年出现地贝卡星(双去氧卡那霉素)的新衍生物阿贝卡星(Arbikacin),不易受氨基糖苷钝化酶侵袭,抗菌活性比阿米卡星强,特别对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有强大的抗菌力,是抗MRSA的氨基糖苷。5细菌耐药性增加由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。包括四环素、土霉素、金霉素及多西环素、美他环素(甲烯土霉素)、米诺环素(二甲胺四环素)等。抗菌谱很广,除常见的革兰氏菌外许多支原体属、立克次体属、衣原体属、非典型分支杆菌属、螺旋体等对之也敏感。其中米诺环素的抗菌作用最强,多西环素次之,而四环素和土霉素最差。本类药物对革兰氏阳性菌的效力优于阴性菌,半合成类对许多厌氧菌也有良好作用,为快效抑菌剂,进入细菌细胞内抑制肽链延长和蛋白质合成,也可改变细菌细胞膜的通透性,导致胞内重要成分外漏。高浓度对某些细菌具杀菌作用,细菌对四环素的耐药性产生较慢,同类品种间可交叉耐药。由于广泛应用,尤其是兽医上滥用土霉素,使耐药状况日趋严重,已在应用上受到限制,除用半合成四环素取代四环素和土霉素外,在克服耐药性的研究中,90年代有两个新发现:①筛选出在6位上连有糖的大器霉素(Dactycyeline)对四环素的耐药菌有作用;②发现9位上导入二甲基甘氨酰氨基的甘氨环素(Glycylcycline)对四环素耐药菌和人支原体有较强活性。5.1单次注射剂量猪、时代内服易吸收,但不完全。注射后很快在血清中出现,肌肉注射的维持时间较静脉注射长。体内分布广泛,主要以原型从尿中排出。用于防治巴氏杆菌病、布氏杆菌病、炭疽及大肠杆菌和沙门氏菌感染、急性呼吸道感染、马鼻疽、马腺疫和猪支原体肺炎等。也曾用作饲料药物添加剂。内服一次量每千克体重猪、驹、犊、羔10～25mg,犬15～50mg,禽25～50mg,每日2～3次,连用3～5d。静脉注射一次量每千克体重家禽5～10mg,每日2次,连用2～3d。休药期:①内服牛、羊5d,产奶期禁用;猪5d;②注射牛22d,产奶期禁用;猪20d。5.2组织透过率测定水溶性好,内服后血药浓度量高于土霉素,对组织的透过率也高。适应症及用法、用量同土霉素。本品保管不当或过期变质,可生成有毒的差向四环素,不可再用。5.3见表1,2多西环素由土霉素经6α-位上脱氧而得。抗菌谱基本同土霉素,但抗菌活性较强。内服易吸收,体内分布广泛。因脂溶性较高,较之四环素或土霉素更易透入体组织和体液。主要以非活性形式或沿非胆汁途径排入粪便(药物在肠组织内以螯合形式部分被灭活,随之排入肠腔),大约有75%的用药量以此种方式排泄,肾排泄仅占用药量的25%,而胆汁排泄少于5%。适应症同土霉素,尤适用于肾功能减退患畜。曾发现给马静脉注射,即使低剂量,也常伴发心脏节律不齐、虚脱和死亡,应慎用。内服一次量每千克体重猪、驹、犊、羔3～5mg,犬、猫5～10mg,禽15～25mg,每日1次,连用3～5d。6氯霉素抗生素一类用合成法生产的酰胺醇类(Amphenicols)抗生素。包括氯霉素、甲砜霉素及动物专用的氟苯尼考。6.1临床抗菌药的作用机制为左旋体,又名左霉素(Levomycetin)。其混旋体名合霉素。本品在弱酸性和中性溶液中较稳定,能耐煮沸,遇碱易失效。为广谱抑菌剂,主要抑制细菌肽链形成,使蛋白合成受阻,高浓度也能杀菌。一般对革兰氏阴性菌的作用比阳性菌强,对厌氧菌也有相当作用,但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等无效。内服易吸收(马、牛、羊例外),肌肉注射吸收缓慢(琥珀氯霉素的水溶性强,吸收也迅速)。体内广泛分布,肝、肾中浓度最高,亦易透过血脑屏障进入脑脊液。在肝内大部分被失活,仅10%原药从尿中排出。用于防治畜禽的沙门氏菌病和大肠杆菌感染。对牛巴氏杆菌病、禽霍乱及敏感菌引起的泌尿道、呼吸道感染也有效。内服一次量每千克体重犊、羔、犬、猫50mg,每日2次。静脉肌肉注射一次量每千克体重犬、猫40～50kg,每日2～3次,连用2～3d。本品是第一个用于临床的广谱抗生素(1949年),因50年代发生致死性再障和灰婴综合征,80年代又出现耐氯霉素菌株,加上其他广谱抗菌药的陆续出现,使在国内外的应用普遍减少。出于食品安全性考虑,目前不少国家(包括我国)已明令在食品动物中禁用。6.2肝胰腺组织中氯霉素抑制剂是氯霉素的同类物,水溶性略大于氯霉素,性更稳定。抗菌谱与抗菌作用近似氯霉素,对多数肠杆菌科细菌、金葡菌及肺炎球菌的作用略逊于氯霉素。与氯霉素可完全交叉耐药。内服吸收迅速而完全,体内广泛分布,在肝内不被失活,组织中含量高于同剂量氯霉素(肾、肺、肝中约高3～4倍),因而体内抗菌活性也较强。以原型经肾排泄。适应症同氯霉素。因在呼吸道、胆汁和尿液中含量高,故主要用于呼吸道、肠道和尿路感染。本品仍有血液系统毒性(可逆性红细胞生成抑制),对免疫也有较强的抑制作用(约比氯霉素强6倍)。内服一次量每千克体重畜禽5～10mg,每日2次,连用2～3d。6.3猪、鸡体内分离的药物抗菌谱与抗菌活性略优于氯霉素和甲砜霉素,对多种革兰氏菌和支原体等均有作用。内服和肌注均迅速吸收,体内分布广泛,半衰期长,血药浓度高,能较长时间地维持血药浓度。主要经肾排泄。主用于治疗牛呼吸道病(巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起),亦用于敏感菌所致的猪、鸡传染病如猪接触传染性胸膜肺炎等。本品不引起致死性再障,牛用药后可出现短暂厌食,饮水减少和腹泻等不良反应,注射部位出现炎症。在普遍限用和禁用氯霉素的情况下,已成为一种可取代的新兽药。内服一次量每千克体重猪、鸡20～30mg,每日2次,连用3～5d。肌肉注射一次量每千克体重牛20mg;猪、鸡20～30mg;犬、猫20～22mg,每日2次,连用3～5d。7其它动物病毒属大环内脂类(Macrolides)同具大环内酯环的基本结构。代表品种为红霉素,以后陆续有竹排霉素、螺旋霉素、吉他霉素、麦迪霉素,交沙霉素等品种问世,并出现泰乐菌素、替米考星等动物专用品种。本类药物主要对需氧革兰氏阴性菌、革兰氏阴性球菌、厌氧球菌、支原体属、衣原体属有良好作用。属生长期抑菌剂,可抑制分裂活跃细菌的蛋白质合成。近年来有新品种如罗红霉素(Roxithromycin)、阿齐霉素(Azithromycin)和克拉霉素(Clarithromycin)等问世。在抗微生物作用、口服吸收程度及减少不良反应等方面均有改进。但耐药性与过去的大环内酯无异,当前研究动向主要是继续修饰结构,以期改善耐药性。7.1鸡慢性呼吸道感染抗菌谱近似青霉素,对弯杆菌、某些螺旋体、支原体、立克次体和衣原体也有作用。内服能吸收,但可被胃酸破坏。体内分布广泛,在肝内有相当数量被灭活。主用于耐青霉素、金葡菌及其他敏感菌所致的各种感染,对鸡慢性呼吸道病和传染性鼻炎也有疗效。内服一次量每千克体重犬、猫10～20mg,每日2次,连用3～5d。本品忌与酸性物质配伍,内服可用肠溶片或耐酸的依托红霉素(Erythromycinestolate)。亦不宜与氯霉素、林可霉素和β-内酰胺类抗生素同用。兽医常用以下制剂。注射用乳糖酸红霉素,静脉注射一次量每千克体重马、牛、羊、猪3～5mg,犬、猫5～10mg,每日2次,连用2～3d。硫氰酸红霉素可溶性粉,混饮每升水鸡125mg,连用3～5d。休药期:鸡3d,产蛋期禁用。7.2猪体降压药的使用方法抗菌性能近似红霉素,对多数革兰氏阳性菌的抗菌作用略差于红霉素,但对耐药金葡菌的作用优于红霉素、氯霉素和四环素,对支原体的作用与泰乐菌素接近。内服吸收良好,体内广泛分布,其肝、肺、肾和肌肉中浓度常超过血药浓度。主要在胆汁和粪中排出,少量经肾排泄。用途同红霉素,可用做红霉素的替代品。内服一次量每千克体重猪20～30mg,禽20～50mg,每日2次,连用3～5d。酒石酸吉他霉素可溶性粉为鸡的饮水剂,混饮每升水禽250～500mg(以吉他霉素计)连用3～5d。7.3磷酸泰乐菌素混饲抗菌谱和抗菌活性与红霉素近似,其抗支原体的作用最强。其酒石酸盐内服后易从肠道吸收,磷酸盐则吸收较少。体内分布广泛,注射给药的脏器浓度比内服高2～3倍。由于在体内经肝肠循环再吸收,故鸡内服6h后,其体内浓度常高于1h的浓度。以原型从尿和胆汁中排出,猪排泄速度快于家禽。主用于防治猪、禽支原体病,对敏感菌并发的支原体感染尤为有效。也可治疗巴斯德氏菌引起的牛、猪肺炎和猪痢疾密螺旋体引起的血痢。磷酸泰乐菌素可混饲以防治猪萎缩性