肿瘤时间化疗的研究进展

肿瘤时间化疗的研究进展

化疗是癌症最重要的治疗手段之一。近年来，随着新抗生素的开发和应用，化疗效果显著提高，副作用也在一定程度上得到了改善。然而，由于肿瘤细胞的抗药性、化疗药物的目标选择不足、肿瘤患者的体质差异等因素，很难获得令人满意的临床效果。如何进一步提高疗效、并最大程度上降低药物的不良反应,一直是肿瘤化疗研究的主要课题之一。近年来对“生物钟”的研究成为生命科学的研究热点,人们发现无论是恶性肿瘤细胞还是机体正常细胞的代谢活动,在昼夜中均有明显的时间位相差异,某些抗癌药物的药代动力学参数也随着给药时间位相的不同而发生波动,已经证实,机体对大约30余种抗癌药物的耐受性或疗效随昼夜节律的改变而波动,波动范围可达50%以上。因此,根据人体的生物节律用药治疗肿瘤(即时间化疗,chronochemotherapy)具有显著的科学性,并逐渐成为肿瘤化疗的前沿课题之一。作者试图对近年来时间化疗所常用的药物、所治疗的病种等状况作一简述。1脱氢酶的活性无论是在实验动物还是在人类当中,药物的吸收、转运、代谢及排泄均表现出一定的昼夜节律性变化,成为时间化疗的重要基础。例如在24h当中,二氢嘧啶脱氢酶(dehydropyrimidinedehydrogenase,DPD)的最大活性表现在休息期的早期阶段。DPD可以分解5-FU,保护正常细胞免于损伤。啮齿类动物肝脏的DPD波动幅度在3倍左右,而人淋巴细胞中则为40%。因此,根据DPD变化节律应用5-FU可极大地提高其耐受剂量。目前较为关注的临床常用抗癌药物主要有如下几个。1.1小鼠nvb的表达情况诺维本是一长春碱类细胞毒抗肿瘤新药,研究显示NVB的血液毒性及临床疗效与其用药时间位相有密切关系。Filipski等采用接种p388白血病细胞的小鼠研究了NVB毒性疗效的昼夜节律关系。共279只小鼠,实验前在活动时间控制仪中经3周同步化适应(L/O=12/12):光照期(休息期,第1~12时)和黑暗期(活动期,第12~24时)。然后在第7、11、19、23时分别注射NVB26mg/kg。结果发现,小鼠白细胞最低值在7时组出现在用药后第2d,而11、19、23时组在第4天发生。在7时组白细胞下降程度为58%,而19时组为34%。在第11、19时组白细胞第6天恢复至正常水平,而在7、23时组为第8天(P<0.001)。骨髓检测主要表现为中、重度的骨髓坏死,在NVB注射后2d达最强,6d恢复。7时组的5只小鼠均发生中4度骨髓坏死,而19时注射的6只中仅有3只发生,并且恢复到正常状态的时间7时组显著长于19时组(P<0.004)。对NVB抗瘤效果与应用时间关系的研究发现,在19或23时组平均生存时间最长,在7时组则最短。在19时的耐受剂量显著高于7时用药(19时用药26mg/kg,存活36d;7时则仅为6d),其耐受剂量提高50%。对正常细胞的研究显示,NVB可以阻断骨髓细胞停留在G2期,然后是G1期。G1期阻断伴随p53表达增高,同7时用药相比,在19或23时用NVB后p53表达的荧光指数高2倍。提示骨髓细胞与NVB接触的时间位相不同,其修复能力也有差别。1.2非配对t试验山本等对9例肺癌患者持续4d静脉输注足叶乙甙,在输注开始后的24~48h期间,每间隔4个h采集一次血样标本。应用非配对t试验进行分析结果发现,在9am时的血浆浓度显著高于9pm(P=0.024)。作者认为,人体生物节律对Vp-16的药代动力学有明显影响,从而在一定程度上影响到Vp-16的不良反应与临床疗效。1.3对晚期结肺癌患者的影响5-FU是近40多年治疗胃肠道肿瘤的主要药物之一,如何提高5-FU的抗肿瘤效果一直是人们探索的题目之一。研究表明DDP和卡铂能够调节5-FU的细胞毒性作用,增强其抗肿瘤效果,同时还发现昼夜节律对CBP、5-FU的药动学也具有一定的影响。Popov等对99例晚期结直肠癌患者给以CBP150mg4h静脉滴注(8am~12am),第1~7天;(5-FU)750mg/m24h静脉滴注(6~10pm),d1~d5,甲酰四氢叶酸钙(CF)100mg/m2,在8pm静脉注射,d1~d5,每28天为1周期。结果有效率为28%(其中完全缓解4例,部分缓解23例),平均中位生存期7个月,其中有效者的中位生存期11个月,无效者为6个月。3~4度白细胞和血小板下降率分别为19.2%和21.2%。作者认为,高剂量CBP对5-FU具有生化调节作用,根据生物节律用药,可以通过某些代谢酶的变化而改变5-FU、CBP的药代动力学,从而提高临床效果,减低毒性反应的发生率及程度。1.4adm的应用泰索帝(docetaxel)是一种紫杉醇类抗癌新药,抑制细胞的微管系统,对肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤有良好的杀伤作用。研究发现,泰索帝的治疗指数与其用药时间位相有一定关系。Granda等应用荷MA13-C乳腺癌细胞的小鼠,在光照期间(小鼠休息期)的第3、7、11时和黑暗期(小鼠活动期)的第15、19、23时每次注射38.8或23.3mg/kg泰索帝。结果发现无论剂量如何,最大疗效和耐受剂量均出现在7时组(休息期),而最大毒性则出现在19时组(活动期)。7时组的肿瘤完全缓解率为81%,3时(临近活动期)组为11%(P<0.001);60d生存率分别为100%和28%(P<0.001)。作者同时研究了ADM单药及与泰索帝联合应用的状况,7时注射ADM的肿瘤完全缓解率为69%,11时则为44%;7时组的60d生存率为89%,15时则为69%(P>0.05)。两者联合应用的最佳疗效时间为休息期或活动期的开始期间。3时组的肿瘤完全缓解率为45%,19时为15%;3、7、19时注射的70d生存率分别为85%、80%、20%。根据人类的昼夜节律与小鼠相反的现象,作者认为对癌症患者泰索帝的最佳应用时间应该在午夜休息期间。1.5cpt-11在结家庭暴力中的应用(Topotecan,CPT-11)是一有效的抗结直肠癌药物,主要剂量限制性毒性为中性粒细胞下降及腹泻。对小鼠的研究发现CPT-11的血液及肠道毒性也受到昼夜节律的影响。Giacchetti等应用CPT-11治疗27例曾接受过化疗的结直肠癌患者。CPT-11静脉输注6h,高峰输注时间为5pm,每3周1次,以不同药物剂量共治疗166个周期。结果发现有3例取得客观疗效(有效率为11%),13例疗效稳定。作者认为,根据时间节律性应用CPT-11,其单药疗效与文献所报告的二线联合化疗方案的疗效相当,而且对于以往曾多次接受过化疗打击的患者,不良反应易于耐受。1.6对il-2、ifn、cyclosporena的影响已经证实人体免疫功能水平的高低具有一定的昼夜节律性。因此,对一些生物免疫反应调节剂采用昼夜节律性用药,其疗效与毒性均会出现明显的差异性。动物试验表明,小鼠脾脏细胞对IL-2、IFN、CyclosporinA的反应与接触时间呈强烈相关性。对肾癌、恶性黑色素瘤等某些与机体免疫功能有关的肿瘤而言,大剂量IFN疗效显著高于低剂量,但IFN的剂量越大所引起的外周血管毒性、神经肌肉毒性等也越严重,限制了其剂量的提高。通过昼夜节律性用药,可以在一定程度上提高IFN的剂量而使毒性增加不明显或降低。研究表明,IFN的剂量可以提高到常规用药剂量的2~4倍。因此,通过昼夜节律性变化应用生物免疫反应调节剂是一种有效的优化用药方式。1.7大剂量是否可致中性作用粒细胞集落刺激因子等造血生长因子的开发成功在很大程度上解决了化疗所致的粒细胞低下毒性,使得大剂量应用细胞毒抗癌药物成为可能。已有研究显示,不同时间用药影响到造血生长因子的效果。Ron等给ICR小鼠(休息期为6am~6pm)连续注射5dCBP引起白细胞下降,然后观察粒细胞集落刺激因子在不同时间用药的效果,结果发现在小鼠活动期的3am效果最好。Dincol等报告24例接受大剂量IFO治疗的骨、软组织肉瘤患者,随机分为10am和10pm应用GM-CSF两组(剂量均为10μg/(kg·d),在末次化疗后36~48h给予)。结果(10am及10pm组)3~4度中性粒细胞下降的平均持续间期分别为5.3±0.4d和6.5±0.3d(P=0.017)。因此,有必要对造血生长因子的最佳应用时间作进一步的研究。2临床研究2.1晚期结高校/干预化疗应用5-FU+CF+草酸铂(Oxaliplatin,L-OHP)治疗晚期结直肠癌是目前研究最为广泛的题目之一。已经证明L-OHP在每日16时用药的疗效高于8时,5-FU的最高血药浓度出现在每日的4时,而且L-OHP能够显著提高5-FU/CF方案的疗效。Giacchetti等报告了4个国家15个研究中心对200例转移性结直肠癌的治疗结果,评价了L-OHP与5-FU/CF联合应用的价值。一组单用5-FU/CF,另一组为5-FU/CF/LOHP。5-FU与CF剂量分别为700mg/(m2·d)和300mg/(m2·d)(高峰输注浓度在4am),连续应用5d,L-OHP剂量为125mg/m2第1天6h输注,21d为1周期。结果5-FU/CF组有效率16%,5-FU/CF/LOHP组为53%(P<0.001);肿瘤无进展时间分别为6.1和8.7个月(P=0.048)。因此,目前5-FU/CF/LOHP昼夜节律性化疗方案已经逐渐成为晚期结直肠癌的标准用药方案之一。Levi等应用5-FU700mg/(m2·d)d(高峰输注浓度在4am),CF300mg/(m2·d)(高峰输注浓度在4am)及L-OHP25mg/(m2·d)(高峰输注浓度在4pm)连续用药4d,每14天重复。90例曾接受过化疗的晚期不能手术的结直肠癌,每例平均接受9周期。结果总有效率66%,在最初4个周期的有效率为63%。化疗后38例接受手术治疗,其中34例显示时间化疗有效,4例肿瘤缩小10%~40%。38例中有31例肿瘤得以完全切除,组织学检查显示转移灶消失超过90%者有7例,完全消失者1例。平均随访3.5年,无进展生存期8.4个月,总生存期18.5个月,2年生存率38%。主要毒性表现为Ⅲ~Ⅳ度腹泻41%(82%周期),食道炎30%(5.1%周期),Ⅰ度累积性外周神经毒性19%(在12个周期之后)。另外,欧洲3个国家9个研究中心报告116例转移性结直肠癌采用上述方案治疗的研究结果,时间化疗和普通化疗组各93例,两组有效率分别为51%和29%,严重黏膜毒性反应的发生率分别为14%和76%(P<0.001),外周神经炎的发生率分别为16%和31%(P<0.01),肿瘤无进展时间分别为6.4个月和4.9个月(P=0.006)。因此目前认为,对晚期结直肠癌采用昼夜节律性用药方案与传统以5-FU为主的联合化疗方案相比,客观有效率大约可提高2~6倍,中位生存期提高50%,不良反应率降低2~10倍左右。Focan等采用CBP与5-FU和CF联合应用也取得了良好的效果。共60例转移性结直肠癌患者,给以5-FU700mg/(m2·d),CF300mg/(m2·d)(5-FU和CF输注时间为10pm~10am,高峰浓度在4am),CBP40mg/(m2·d)(输注时间为10am~10pm,高峰浓度在4pm)。均连续4d用药,每2周重复。总有效率47%,其中13例初次化疗者的有效率69%。中位生存期14.6个月,2年生存率22%,其中有效者为35%,无效者为0%;不良反应很轻,极易耐受。2.2时间化疗的效果在过去30年中,欧洲和北美胰腺癌的发生率呈不断增加趋势,中位生存期通常为4~6个月。以往研究显示对胰腺癌的化疗效果较差,而且常规多药联合化疗的效果并不优于单用5-FU。但近来一些研究结果显示时间化疗在一定程度上有助于提高胰腺癌患者的生存期。在一组前瞻性研究中,对16例晚期或转移性胰腺癌采用时间用药,其中有7例曾接受过以5-FU为主的化疗无效后呈恶化状态。5-FU时时用药的高峰浓度在4am,剂量1200~1600mg/(m2·d),连用5d,结果客观有效率为21%,中位生存期10个月,1年生存率30%,无显著不良反应发生。2.3夜使用adm+ddp治疗基础研究显示ADM、DDP的药代动力学与昼夜节律性有关,其剂量强度可由13%提高到45%,而且即使同一剂量强度,昼夜节律性用药的效果也显著好于常规用药。大户等采用ADM+DDP治疗卵巢癌患者,随访5年,结果早晨用ADM,而夜间用DDP的18例患者,5年生存率50%;而不考虑用药时间安排的17例,在2.5年随访时间内全部死亡。2.4cbp的临床试验Foc