伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体感染性脑动脉病1例报告

伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体感染性脑动脉病1例报告

1978年，so紫外等人描述了非密度计数和非晶态动脉病。患者中年起病,以反复缺血性脑卒中发作、进行性加重伴智力障碍为临床特征,作者将此病命名为遗传性多梗死性痴呆(hereditarymulti-infarctdementia)。同年,Stevens等报道了类似的病例,称之为慢性家族性脑血管性脑病(chronicfamilialvascularencepha-lopathy)。此后,不断有相关报道,直到1993年,Tourinier-Lasserve等在2个法国家系分析中将此病的基因定位在第19号染色体短臂,并将此命名为伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)。1996年确定本病有基因缺陷,基因为NOTCH基因家族中的NOTCH3基因错义突变,90%的CADASIL患者有基因突变。现将我院收治的1例患者及其家系报道如下。病例选择及病情先证者女,38岁,因左侧肢体无力、记忆力下降2年余,于1999年以“脑白质病变”收入宣武医院神经内科。患者2年前无明显诱因突然出现说话不清楚,右侧肢体无力;无头痛、头晕,无发热。当地医院检查:语言欠流利,右侧面纹变浅,伸舌右偏,右侧肢体肌力Ⅳ级,四肢腱反射亢进,双侧Babinski征阳性。诊断为“脑梗死”。用血管扩张剂治疗1个月后症状好转。近1年来,患者精神紧张,失眠,脾气暴躁,有轻生念头,自觉记忆力减退。曾在协和医院行腓肠神经活检,病理结果显示轻型脱髓鞘改变。既往体健,无高血压、糖尿病及高血脂病史。家族史:先证者父亲、1个弟弟及2个姐姐均死亡,详情见家属情况分析。先证者的1个姐姐目前没有任何临床表现,头颅CT和MRI未见异常;先证者母亲健在。查体:血压120/80mmHg(1mmHg=0.133kPa),心率70次/min,律整,未闻杂音;内科系统检查无明显阳性体征。神经系统检查:意识清楚,语言正常,远近记忆力在正常范围内,计算力略差,眼球运动正常,双瞳孔等大、等圆,对光反射存在,无眼震,伸舌稍右偏,示齿右侧面纹稍浅,四肢肌力、肌张力正常,腱反射亢进,双侧踝震挛(+),双侧Hoffmann征及Pussep征阳性,双Babinski征阳性,感觉系统未见异常,指鼻、轮替、跟膝等共济运动正常。辅助检查:血和尿常规、血液生化及电解质检查均未见异常。1997年3月的头颅CT检查示多发性脑梗死、皮层下脑白质病变。1999年5月头颅MRI结果显示双侧半球、桥脑多发白质变性,基底节多发性腔隙性梗死。1999年4月在宣武医院行腓肠肌及神经活检,结果显示小血管壁玻璃样变。电镜下可见嗜锇颗粒沉积(EM染色)。患者及其姐姐基因检测结果显示NOTCH3基因的第4外显子突变。先证者亲属的死亡情况(按死亡先后顺序)如下(图1)。Ⅰ1男性,先证者之父。1968年(42岁)突发言语不清,肢体活动困难,按“脑血管病”治疗无效,病情进行性加重,呈去皮层状态,于同年死亡。Ⅱ3女性,先证者之姐。1986年6月(29岁)于骑车时出现右下肢无力、麻木,1周后出现右手活动不灵活,头颅CT检查示“多发性腔隙性脑梗死”。此后,患者多次住院,按“脑梗死”治疗无效,病情逐渐加重,出现强哭强笑及去皮层强直状态。1994年(37岁)死于褥疮感染。病程8年。Ⅱ9男性,先证者之弟。1984年12月(21岁)突发言语不利,咀嚼无力,在当地医院诊为“脑干炎,延髓麻痹”,对症治疗后病情稳定。1985年9月出现声音嘶哑,构音障碍,吞咽困难,再次住院治疗后症状减轻出院。以上2次发病均没有肢体无力表现。1988年5月出现左手活动不灵活。入院检查:左侧锥体束征阳性,CT结果显示多发腔隙性脑梗死及脱髓鞘病变。此后,症状逐渐加重,呈去皮层强直状态,1995年(32岁)死于肺部感染。病程11年。Ⅱ1女性,先证者之姐,在没有任何症状的情况下,因其弟妹有类似发病,于1990年(31岁)行头颅CT检查,结果显示双侧多发性腔隙性脑梗死,皮层下动脉硬化性脑病。此后,逐渐出现肢体无力、言语不清、吞咽困难及记忆力下降等症状,病情进行性加重,最后呈去皮层强直。于1998年6月(39岁)死于呼吸道感染。尸检脑组织切片,光镜下可见脑白质广泛髓鞘坏变,疏松淡染,少突胶质细胞及星形胶质细胞增生,小血管壁变厚,呈玻璃样变。病程8年。病理、图像和基因特征1.平滑细胞核周围空晕及图35腓肠肌及神经活检光镜下可见小动脉呈玻璃样变,管壁增厚,管腔狭窄,平滑肌细胞核周围空晕形成,胞质内空泡形成,未见到淀粉样变性及动脉硬化样改变(图2～5)。电镜下皮下组织小血管内皮细胞胞质内及基底膜可见圆形及卵圆形嗜锇颗粒沉积(图6)。2.脑梗死流程变化先证者姐、弟的头颅CT均可见脑室周围多发性梗死灶及白质变性。先证者的头颅CT显示多发性白质变性及脑梗死;MRI可见多发性脑白质变性灶,病灶大小不一,均呈长T1、长T2信号,病灶累及双侧半球、脑室周围及桥脑,双侧底节区可见多发性腔隙性梗死灶,小脑未见病灶(图7～8);磁共振脑血管造影(MRA)结果显示颅内血管正常(图9)。3.治疗后协同基因型dna检测将先证者及其姐姐的血清分离白细胞,提取基因组DNA进行基因扩增,用PE公司Model377型测序仪自动测序,结果显示NOTCH3基因第4外显子有错义突变(图10)。cadasil的病理改变和基因缺失CADASIL患者临床表现为中年起病,Dichgans报道平均发病年龄为(46±5)岁;平均死亡年龄,男性为(53±11)岁,女性为(59±9)岁。青年期多有头痛或家族性偏头痛发作史,中年期出现反复发作的缺血性脑卒中,轻者为短暂性脑缺血发作(TIA),重者呈完全性脑卒中发作,呈阶梯式或逐步进展性加重,最后呈去皮层状态。Verin等对CADASIL的自然病程提出了3个阶段:(1)20～40岁频发偏头痛样发作,CT和(或)MRI显示有明确的白质变性;(2)40～60岁脑卒中样发作,有明确的神经功能受损症状,CT和(或)MRI示底节区多发性梗死灶及半球白质片状病灶;(3)>60岁者近半数出现皮层下痴呆、假性延髓麻痹及去皮层状态。几个大家系调查及复合性家族研究结果表明,本病临床表现在家族内差异显著。CADASIL的影像学改变特点为早期出现双侧多发性脑白质内病灶,常位于双侧颞叶、顶叶、额叶皮层下、脑室周围及底节区,脑干常受累及,以桥脑最常见。早期为散在小斑片状,大小不一,后期进展融合成大片状,双侧对称。基底节区还可见多发梗死灶。Chabriat等对脑干的MRI进行观察后发现,在68例大脑半球异常的病例中,45%的病例出现脑干病灶(脑桥100%,中脑69%,延髓35%),小脑常不受累。以上病灶MRI均表现为长T1、长T2信号。部分没有临床症状而有本病家族史者也显示出多发性脑白质病灶。CADASIL病灶以上分布特点提示,半球深部白质和脑干为本病易受损区。本病的白质病灶与高血压病引起的皮层下缺血性改变很相似,仅以影像学而言很难区分。CADASIL病理改变与高血压所致的皮层下缺血性脱髓鞘性白质变性与白质疏松病灶相似,主要位于皮层下(额、颞、顶)、脑室周围、底节区及脑干,同时可见多发性梗死灶。额、颞叶皮层可见缺血性神经元变性和胶质细胞增生,皮层有不同程度的萎缩,穿通小动脉(直径为20～200μm)广泛病变,即非动脉硬化也非淀粉样变性,而是普通的内膜下纤维增生和透明膜变性,导致小动脉壁向心性增厚;动脉中层广泛嗜酸性粒细胞浸润和壁间水肿,常波及血管周围间隙,皮层灰质和皮层血管正常。超微结构显示:小动脉内膜基底层正常,中层明显增厚,沉积物中含胶原及弹性碎片。多家研究结果显示:CADASIL患者存在颗粒性电子致密嗜锇颗粒物质(granularelectrondenseosmiophilicmaterial,GOM),GOM可能为晶体蛋白免疫反应的堆积。Sourander等推测,本病的血管病变可能是全身性的。Ruchoux等1994年首次报道CADASIL患者皮肤和肌肉组织小动脉病变的病理变化,样本涉及了1个家系6例患者,5例具有明显的临床症状和MRI改变。肌肉中直径为5～10μm的毛细血管和小动脉,可见基层增厚,颗粒性电子致密物质出现于平滑肌细胞近胞膜处。Schro?der1995年报道,腓神经血管周围发现有颗粒电子致密物质,此种改变与中枢神经系统的改变相似,但损害程度较轻。以上资料表明:脑外活检为本病提供了有效的生前诊断手段。超微结构中的GOM可确定本病,但阴性者也不能除外本病。1993年Tournier-Lasseve首先报道,将本病基因突变定位于19号染色体。同年Sabadini对1个意大利家系进行研究,确定本病基因位于19p13.1～13.2,1996年进一步确定CADASIL缺陷基因为NOTCH3基因,其主要参与胚胎发育过程中的特异性细胞死亡程序。它包括33个外显子,编码1个含2321个氨基酸的跨膜蛋白,其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。基因的突变多发生在第4外显子,NOTCH3基因第4外显子突变,为CADASIL诊断提供了新方法。国外诊断CADASIL的主要依据为:家族遗传方式起病;中年发病,呈缺血性脑卒中样病程,进行性加重,以智能减退、偏瘫为主要临床表现;部分患者有偏头痛史或家族性偏头痛史;CT/MRI显示广泛多发性脑白质病变及脑梗死灶;基因学检测NOTCH3基因第4外显子突变;皮肤或脑组织活检证实小动脉呈玻璃样变性,超微结构找到嗜锇颗粒可确定诊断。根据以上资料,我们提出CADASIL的诊断标准:(1)有明确家族史,没有动脉硬化的危险因素(高血压、糖尿病和高血脂等);(2)中年发病,主要临床表现为进行性加重的脑卒中症状,不同程度的智能减退(包括记忆力减退、易急躁及控制能力差),部分患者有偏头痛史或家族性偏头痛史;(3)CT和(或)MRI显示广泛多发性脑白质病变及脑梗死灶;(4)皮肤或脑组织活检证实在没有淀粉样变性和动脉硬化改变的情况下,小动脉呈玻璃样变性,管壁增厚,管腔变窄。超微结构找到嗜锇颗粒可确诊;(5)有条件时应进行基因检查,NOTCH3基因第4外显子有突变,支持此病的诊断。我们所报道的为国内第1个CADASIL家系。其父42岁发病,脑卒中样病程,进行性加重,42岁死亡。先证者2个姐姐及1个弟弟均以脑卒中发病,有不同程度的智力障碍,最后均呈去皮层状态死亡。先证者本人出现临床症状已有2年,以记忆力下降、脑卒中样发作为主要临床表现,目前病情尚平稳。姐弟4人发病年龄分别为21、29、31、37岁,发病年龄均为青年期,病情呈进行性加重,按脑血管病治疗效果不显著。姐弟4人中已经死亡3人,死亡年龄分别为32、37、39岁。家族中及病人均没有高血压、高血脂及糖尿病等动脉硬化的危险因素。先证者的1个姐姐死后在当地医院进行脑部尸体解剖,发现颅内小血管明显玻璃样变,管壁增厚,管腔变窄。因对本病不认识,而未做有关CADASIL的特殊检查。姐弟4人CT结果均显示多发性病灶,其中1个姐姐在没有临床表现时行头颅CT检查,结果显示双侧多发性腔隙性梗死及脑白质变性。先证者本人的MRI可见多发性脑白质变性灶,累及两侧半球皮层下白质、脑室周围及桥脑白质,基底节区可见多发性腔隙性梗死灶。小脑未见病灶。先证者腓肠肌及神经活检可见小动脉呈玻璃样变,血管壁增厚,管腔狭窄。电镜下皮下组织小血管的内皮细胞