大黄有效成分的药理作用研究进展

大黄有效成分的药理作用研究进展

大黄是一种多年生草本植物。我国有大黄45个品种和两个亚种,但载入《药典》可以药用的只有3种,即正品大黄、唐古特大黄及药用大黄的干燥根及根茎。《神农本草经》中记述:大黄,味苦寒,归胃、肝大肠经。主下淤血、血闭寒热、破症、积聚、留饮宿食、荡涤肠胃、推陈致新、通利水谷、调中化食、安合五脏。目前对大黄有效成分的药理作用研究主要集中在蒽醌类化合物,包括大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚等。大黄传统用于抗菌、泻下,20世纪80年代以来,国内外对中药大黄,尤其是其有效成分的药理作用进行了深入研究,现将研究进展综述如下。1番泻苷类化药大黄具有泻下作用,用于治疗大便燥结、热结便秘,大黄泻下作用确切,一般在用药后6~19h可排便。大黄致泻作用主要成分为蒽醌类化合物,其中以番泻苷的作用最强,游离型蒽醌泻下作用较弱。周氏等认为番泻苷水解后生成大黄酸蒽酮,有以下药理作用:具有胆碱样作用,可兴奋肠道平滑肌上的M受体,使肠蠕动增加;抑制肠细胞膜上Na+-K+-ATP酶,阻碍Na+转运吸收,使肠内渗透压增高,保留大量水份,促进肠蠕动而排便。此外,部分蒽甙自小肠吸收后,经肝脏转化为甙元,再刺激盆经丛,增加肠蠕动致泻。虽然泻下作用的直接因素游离的甙元,但结合蒽甙的葡萄糖能保护甙元,使在胃肠不被水解和破坏。因此,结合型蒽甙才能发生致泻作用。2沿线最保护的药物大黄对多种细菌均有不同程度的抑制作用,主要的抗菌成分为:3-羧基大黄酸、羟基芦荟大黄素、羟基大黄素,它们对葡萄球菌、淋病双球菌最敏感。目前已知的抗菌药理为:抑制菌体糖及糖代谢中间产物的氧化、脱氢、脱氨,并能抑制蛋白质和核酸的合成。钱氏用大黄醇提片治疗急性肠炎54例、急性细菌性痢疾110例,总有效率95%。3血中游离氨基酸大黄治疗慢性肾衰的机理:减少肠道中的氨基氮的重吸收,阻断尿素的合成原料;抑制肝、肾组织中尿素的合成;提高血中游离必需氨基酸的水平,后者可促进机体利用体内尿素氮合成体蛋白;抑制体蛋白分解,使尿素氮和肌酐值降低;尿中尿素和肌酐排泄量有增加倾向;明显降低胍类毒素的蓄积。研究还发现:大黄改善氮质血症;影响残余肾组织代偿性肥大;降低残余肾的高代谢状态;纠正脂代谢紊乱;减少蛋白尿,抑制肾小球系膜细胞的增值。4对肝脏功能的影响大黄能促进胆汁分泌、胆囊收缩、胆道括约肌松弛,而起利胆、退黄作用,为治疗湿热黄疸之要药。大黄制剂治疗急慢性肝炎除具有清热解毒、活血化瘀和通里攻下等综合作用外,还可能与改善肝细胞的超微结构,影响细胞酶活性及细胞内钙离子浓度有关:大黄素有促进外钙向肝细胞内流及内钙释放的作用,而番泻苷及大黄多糖具有阻滞外钙内流和降低肝细胞内钙水平的作用,大黄的不同成分对细胞内游离钙水平的不同影响提示大黄对肝细胞的功能具有多种调节作用。大黄对实验性肝损伤有明显保护作用,使CI4所致肝损伤大鼠ALT下降,减轻肝细胞变性与坏死,肝细胞内糖原含量显著上升,RNA含量增加或恢复正常。体外试验证明,大黄煎剂对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)有明显抑制作用,体内可激发机体产生干扰素,提高抗病毒能力。此外,大黄还可促进肝脏合成白蛋白和谷氨酰胺合成酶,使氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺而起到解毒作用。大黄的利胆保肝、解毒,促进肝细胞修复,以及促进肠道对毒物的排除等作用,为治疗胆道疾患、病毒性肝炎等病症提供了药理学基础。5抗凝血酶原-药物活性的影响大黄苦寒沉降,常用于治疗血热妄行引起的吐血、衄血,多在复方中使用,使用单味大黄也可。其特点是止血作用确切,见效快。止血有效成分是a-儿茶素及没食子酸。这两种成分止血作用机理是:促进血小板的粘附和聚积功能,有利于血栓形成;使血小板数纤维蛋白的原含量增加,凝血时间缩短;降低抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的活性,已知AT-Ⅲ是活性最强的生理性抗凝物质,其活性降低,可促进血凝。另外,没食子酸能增高a2-巨球蛋白(a2-MG)含量,降低纤溶酶活性,加速血凝;大黄还能使损伤局部的血管收缩,血管通透性降低,出血时间缩短。6ge含量的影响大黄具有清热泻火作用,其作用机理为:大黄可以降低感染家兔第三脑室灌流液中PGE含量,影响中枢环核苷酸的水平,从而达到降温作用。夏氏应用大黄治疗17例急性胰腺炎高热患者,取大黄30~60g,加开水120~200ml,浸泡15~30min,分3次口服,治疗3~5d,均于3~7d体温恢复正常。7促进细胞内游离钙和细胞保养的药物倪氏等以小鼠腹腔巨噬细胞为实验材料,分别采用高效液相色谱法(HPLC),放射免疫分析法(RIA)和荧光分光光度法测定巨噬细胞内白三烯(LTs)、环-磷酸腺苷(cAMP)和细胞内游离钙水平。结果显示大黄酸可显著抑制巨噬细胞内白三烯B4、白三烯C4的生物合成,其IC50值分别为0.44和2.78mol/L;大黄酸还可显著抑制内毒素激发的巨噬细胞内Ca2+升高,并促进细胞内cAMP水平提高。因此认为大黄酸显著影响巨噬细胞脂类炎性介质活化过程,可能是大黄的抗炎作用机制之一。8免疫调节作用李氏等在大鼠小肠缺血再灌注(IIR)模型上,探讨大黄防治肠源性肺损伤的机理,结果发现大黄可明显抑制再灌注导致的肺MPO活性升高及肠缺血期和再灌注期血清、肺及小肠组织磷脂酶A2(PLA2)活性升高,降低肺毛细血管通透性;明显改善IIR导致的低血压状态,抑制血浆、肺及小肠组织内源性一氧化氮(NO)的释放,降低肺毛细血管通透性;明显抑制肠缺血期和再灌流早期出现的血浆及肺组织肿瘤坏死因子(TNF)水平升高。因此可以认为早期应用大黄能明显防治大鼠IIR所致的肺损伤,这种作用是通过抑制PLA2活性、抑制IIR诱导的TNF释放和抑制内源性NO大量释放共同实现的。9大黄素及其产物桑氏等对大黄的抗衰老效果和作用机理进行研究,结果发现大黄可增强小鼠血中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,使过氧化脂质(LPO)含量降低,其中尤以中、高剂量给药组作用明显。因此认为大黄可能具有延缓衰老的作用。陈氏等对大黄素-8-0-D-吡喃葡萄糖苷(PMEG)的促智活性以及作用机制进行研究,结果发现腹腔灌注PMEG后,正常小鼠及东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠错误次数显著减少;离体实验和整体实验中PMEG对酶活力具可逆性抑制作用,体内外酶活力恢复50%所需时间分别为T1/2=115min,T1/2=165min。结论:PMEG能提高正常小鼠学习记忆功能,对东莨菪碱所致学习记忆障碍具防护作用;初步认为PMEG的作用机制是对胆碱酯酶可逆性的抑制。10素西叶片生长大黄蒽酮衍生物,大黄酸、大黄素和芦荟大黄素有明显抗肿瘤作用,对小鼠黑色素瘤乳腺癌、艾氏腹水癌均有抑制作用,儿茶素能抑制淋巴肉瘤生长,抗肿瘤机理是对癌细胞代谢的多个环节有影响,既能抑制癌细胞的呼吸及氨基酸糖代谢中间产物的氧化和脱氢过程,又能抑制DNA、RNA及蛋白质的生物合成,而对宿主正常组织无明显影响。抗瘤机制:主要通过抑制肿瘤细胞的增生、促进细胞凋亡,抑制细胞色素P4501A1(CYP1A1)和抗突变作用,以及抑制N-乙酰转移酶的活性实现的。11大黄素对lps的调节作用利用脂多糖(LPS)刺激的大鼠腹腔巨噬细胞作为人体过度炎性反应的体外模型,用MTT法和荧光法测定了大黄素对不同状态下的巨噬细胞分泌TNF-A,NO的影响,结果表明,大黄素可通过抑制LPS刺激的大鼠腹腔巨噬细胞分泌的TNF-A,抑制过度的炎症反应,而对于未经LPS刺激的大鼠,大黄素可促进TNF-A的分泌,且大黄素也能抑制炎症反应中的NO的大量合成和释放,提示大黄素对机体的免疫功能,可能具有双向调节作用。12急性胰腺并发症的预防急性胰腺炎的发病机制至今未能完全阐明,除传统的胰酶在胰腺内被激活,引起自身消化外,胰腺缺血再灌注后自由基水平升高,钙离子向细胞内流动,多种细胞因子、血管活性物质对胰腺细胞的损伤等均参与该病的发生、发展。研究表明,急性胰腺炎可以出现SIRS,不及时有效治疗可引发多器官功能障碍综合征。促进肠道正常蠕动,消除腹胀,减轻肠道瘀积,增加肠道黏膜的抵抗力,减少肠道细菌移位,保证胆汁、胰液的引流通畅,控制肠道、胆道炎性反应及防止并发症等,已成为治疗急性胰腺炎的另一重要措施。大黄除了能抑制胰酶的分泌外,还具有导泻的作用。研究表明,在治疗胰腺炎时,大黄可提高肠道跨膜电位,兴奋胃肠道平滑肌,促进胃肠蠕动,解除肠麻痹,达到清除肠道内毒素和腐败物质的作用。急性胰腺炎时,肠道屏障功能受损导致肠道内毒素的移位,成为全身炎症介质和细胞因子大量表达、释放的始动因素,从而诱发SIRS,严重者可导致MODS。而大黄具有抑酶、抑菌、导泻、改善胰腺微循环、降低内毒素的产生、保护胃肠粘膜屏障、抑制肠道内细菌和毒素的易位、降低胃肠粘膜和肠血管的通