药理学胰岛素和抗糖尿病药

33胰岛素和抗糖尿病药

Insulin&AntidiabeticDrugs1编辑ppt本章内容1、糖尿病(DiabetesMellitus)2、胰岛素(Insulin)3、口服降血糖药(OralHypoglycemicDrugs)3-1磺酰脲类(Sulfonylureas)3-2双胍类(Biguanides)3-3α-葡萄糖苷酶抑制剂

(α-glucosidaseinhibitors)3-4噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)4、新型降血糖药：GLP-1类似物和DPP-4抑制剂2编辑pptDiabetesMellitus糖尿病(diabetesmellitus)：由遗传、环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对缺乏引起的代谢性疾病。以慢性高血糖为特征。显著高血糖的病症：多尿、多饮、多食及体重减轻。3编辑pptDiabetesMellitus1999年，WHO提出的新分型标准：临床阶段分型：正常血糖、正常糖耐量阶段高血糖阶段——糖耐量减退〔IGT〕及〔或〕糖耐量异常(IFG)；糖尿病。4编辑pptDiabetesMellitus7.8FPG(mmol/L)7.05.611.12-hourOGTT(mmol/L)IFHIsolatedFastingHyperglycemiaCombinedHyperglycemiaIFGIsolatedImpairedFastingGlucoseIFG+IGTIsolatedPost-challengeHyperglycemiEuglycemiaIGTIsolatedImpairedGlucoseTolerance5编辑pptDiabetesMellitus以病因为依据:〔四型〕Type1diabetesmellitus由于β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏.〔1〕自身免疫性〔免疫介导糖尿病〕〔2〕特发性糖尿病〔原因未明确〕Type2diabetesmellitus以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗6编辑pptDiabetesMellitusType1Type2AgeOnset<30>40BodyWeightNormalorLessObesityInsulinLevelLowerNormalorLowerorHigherAutoimmunityYesNo7编辑pptDiabetesMellitusType3diabetesmellitus1、胰岛β细胞功能基因异常

2、胰岛素作用基因异常

3、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病

4、药物和化学制剂诱导的糖尿病

5、内分泌疾病

6、感染

7、非常见型免疫介导性糖尿病

8、其他伴有糖尿病的遗传综合征8编辑pptDiabetesMellitusType4diabetesmellitus

怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的糖尿病。怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠。9编辑pptDiabetesMellitus10编辑ppt治疗糖尿病药物的分类胰岛素口服降糖药：磺酰脲类：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，

格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪；双胍类：苯乙福明，二甲双胍；

-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖

胰岛素增敏剂：罗格列酮新型降血糖药：艾塞那肽11编辑pptInsulin胰岛

A细胞分泌：胰高血糖素

B细胞分泌：胰岛素

D细胞分泌：生长抑素相互产生旁分泌调节。

Insulin:A链：21aa残基

B链：30aa残基二硫键相连。12编辑pptInsulin

sulfonylureadrugs1、分泌：血糖浓度2、调节

-糖

-化学调节

-激素调节

-神经调节3、消除

60%-肝脏

40%-肾

-Insulin-treated60%-肾

40%-肝脏13编辑pptInsulin【生理及药理作用】1.代谢作用

①糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、异生→血糖↓；

②脂肪代谢：促合成、抑分解→游离脂肪酸↓，酮体↓；

14编辑pptInsulin【生理及药理作用】1.代谢作用

③蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解；

④促K+内流，提高细胞内K+浓度。15编辑pptInsulin【生理及药理作用】

2.促生长作用：结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合成有关。16编辑pptInsulin【作用机制】通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。受体:两个a亚单位膜外含Insulin结合部位两个ß亚单位跨膜蛋白有酪氨酸蛋白激酶TPK活性与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。17编辑pptInsulin【临床应用】1.糖尿病各型均有效。①1型；②饮食及口服药物不能控制的2型〔重症〕，③酮症酸中毒时；④合并感染、应激时；⑤全胰腺切除引起的继发性糖尿病。2.细胞内缺K+〔GIP〕防治心梗时心律失常。18编辑pptInsulin【不良反响】1.血糖过低严重可致低血糖昏迷，处置不当可致死。2.反响性高血糖3.过敏一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。4.胰岛素耐受〔抵抗性〕急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。慢性：体内生成胰岛素抗体。5.脂肪萎缩〔注射部位，女>男〕。应用高纯度反响↓。19编辑pptInsulin【药物相互作用】增强其作用：保泰松，乙醇〔抑制糖异生〕；拮抗其作用：噻嗪类、速尿〔抑制胰岛素分泌〕；糖皮质激素，肾上腺素，β受体冲动药〔升高血糖〕。20编辑pptInsulinSyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin21编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas磺酰脲类：一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860,甲糖宁〕氯磺丙脲〔chlorpropamide〕二代：格列本脲〔glibenclamide，优降糖〕格列喹酮〔gliqridone，糖适平〕格列齐特〔gliclazide，达美康〕22编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【药理作用与机制】①.降血糖：对功能尚存者，促B细胞释放Insulin；增强其作用；〔降低代谢；增强靶细胞的敏感性；久用促生长抑素释放，使胰高血糖素↓〕②.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。③.影响凝血功能：格列齐特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降卑微血管对血管活性胺类的敏感性→预防、减少并发症。23编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【体内过程】口服吸收好，2-6h达峰浓度，血浆蛋白结合率高，格列美脲达99.5%，肝代谢、肾排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大局部原形肾排。易蓄积。24编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【临床应用】

1.糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。2.尿崩症〔氯磺丙脲〕。25编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【不良反响】胃肠、肝损伤〔氯磺丙脲更易发生〕，应定期查肝功。低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。少数：过敏、共济失调、白细胞减少，血小板减少等。长效制剂→突发性严重低血糖→死亡，不可逆脑损伤，需反复注射葡萄糖解救。26编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【相互作用】

蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。27编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides双胍类：二甲双胍〔甲福明、降糖片〕丁双胍〔丁福明〕；苯乙双胍〔苯乙福明、降糖灵〕—有些国家停用。28编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【药理作用】

仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。①.促组织摄取葡萄糖；②.增加无氧酵解；③.减少肠道葡萄糖吸收；④.减少肝内糖异生；⑤.增强胰岛素作用；⑥.拮抗胰高血糖素。二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.29编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【临床应用】

用于轻、中度II型糖尿病，特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人→增强疗效，减少胰岛素用量。30编辑pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【不良反响】一般：口臭，胃肠道反响发生率高。抑制VB12吸收→巨幼红细胞贫血。严重：乳酸性酸中毒，酮尿。禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全，重度贫血，尿酮体阳性者。苯乙双胍控制使用〔每日不超过75mg〕。31编辑pptOralHypoglycemicDrugs

--α-glucosidaseinhibitors阿卡波糖〔acarbose)，伏格列波糖(voglibose)【药理作用】在小肠竞争抑制α-葡萄糖苷酶→延缓葡萄糖产生→血糖↓。【临床应用】轻，中度2型病人，单用→餐后血糖值↓，波动↓。用胰岛素、磺酰脲治疗效果不佳时，可加用本药。32编辑pptOralHypoglycemicDrugs

--α-glucosidaseinhibitors【不良反响】产气→腹胀，嗳气，排气增加。慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。本身不易引起低血糖，但与其他降糖药合用→协同降糖→低血糖，需补葡萄糖。33编辑pptOralHypoglycemicDrugs

--thiazolidinediones胰岛素增敏剂：一类新型的治疗糖尿病的药物。罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(ciglitazone)34编辑pptOralHypoglycemicDrugs

--thiazolidinediones1.降血糖改善胰岛素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。机制未明，可能是过氧化物增殖体活性γ受体(PPARγ)的激活剂。2.改善脂肪代谢紊乱纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游离脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。用于他药疗效不佳的Ⅱ型病人，尤胰岛素抵抗者，单用或与磺脲类或胰岛素合用。不良反响少，低血糖发生率低。

35编辑ppt新型降糖药GLP-1类似物〔胰高血糖素样肽1〕DPP-4抑制剂〔二肽基肽酶4〕36编辑pptGLP-1类似物：艾塞那肽利拉鲁肽DPP-4抑制剂：西他列汀沙格列汀新型降糖药37编辑ppt肠促胰素效应静脉血糖浓度(mg/dL)时间(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety©.口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较38编辑ppt2型糖尿病患者肠促素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*p≤.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag©1986.39编辑pptGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素。胰高血糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌；作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等；其作用是通过特异受体介导的。肠促胰素40编辑pptGLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反响41编辑pptGLP-1通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用；葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用；延缓胃排空；改善β细胞功能；增加β细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生〔动物实验〕。此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重GLP-1的作用机制42编辑ppt胰高糖素样肽1(GLP-1)迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)灭活啮齿类动物中，皮下注射GLP-1后，GLP-1的血浆浓度迅速降低肠促胰素43编辑pptDPP4的作用机制44编辑ppt目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294045编辑ppt艾塞那肽不被DPP-4降解46编辑pptDDP-4抑制剂—西他列汀2006年10月FDA批准上市；西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量；口服制剂、每日一次、给药方便；几乎不发生低血糖；不会引