原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症

(primaryaldosteronism)

第三军医大学

醛固酮是什么aldosterone定义：由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质素。主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液。肾上腺肾上腺皮质激素盐皮质激素：醛固酮糖皮质激素：可的松、氢化可的松性激素：雄激素皮质:约占肾上腺的80—90％。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层髓质约占肾上腺的10—20％介绍内容1、定义2、病理生理3、病因分类4、临床表现5、实验室检查6、诊断与治疗定义原发性醛固酮增多症〔PrimaryAldosteronism〕1.肾上腺皮质病变〔腺瘤和或增生〕醛固酮分泌增多、肾素-血管紧张素系统(RAS)受抑制高血浆醛固酮水平和低肾素活性高血压，伴或不伴低血钾的综合征。1955年Conn首先报道,故又称为Conn综合征2.继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素使有效血容量降低，肾血流量减少等引起肾素—血管紧张素－醛固酮系统功能亢进，称为继发性醛固酮增多症。后者按病因分为两大类：一类是使有效血容量减少的疾病，如肾动脉狭窄、充血性心力衰竭、肝硬化、失盐性肾病、特发性水肿、滥用利尿药等；另一类是肾素原发性增多，如肾素瘤、Bartter综合证发病率一种继发性高血压症，占到在未经选择的全部高血压症〔1.6亿〕的0.4-2.0%；女性多于男性，男女比约为1：1.3高血压患者1、2、3级中的患病率分别为2%、8%和13%顽固性高血压(resistanthypertension)：17%～23%。推荐筛查的病人高血压2级〔血压>160～179/100～109mmHg〕；3级〔血压>180/110mmHg〕药物抵抗性高血压高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾高血压伴有肾上腺意外瘤有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压病人原醛症患者一级亲属的高血压病人病因分类1、醛固酮瘤：绝大多数为一侧单个腺瘤，极少数为双侧腺瘤。2、特发性醛固酮增多症：该病比例明显增加，3、原发性肾上腺增生：仅占到1%4、家族性醛固酮增生：Ⅰ型ACTH依赖性醛固酮增多症，属常染色体显性遗传、Ⅱ型ACTH非依赖性醛固酮增多症〔病因未明〕5、其他：本病由卵巢癌、睾丸癌引起，属于异源性醛固酮增多症，罕见。类型相对发病率(%)分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤(APA)70特发性醛固酮增多症(IHA)<20分泌醛固酮的肾上腺皮质癌<1血管紧张素Ⅱ反响性肾上腺皮质腺瘤10原发性肾上腺皮质增生(PAH)1糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GSH)<1家族性醛固酮增多症-Ⅱ型〔FH-Ⅱ〕未知异位醛固酮分泌性腺瘤或癌少见原发性醛固酮增多症的病因分型与相对发病率

分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤〔aldosterone-producingadenoma〕分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤〔aldosterone-producingadenoma，APA〕又称Conn综合征(Connsyndrome),占原醛症的70％。以单侧肾上腺腺瘤最多见，左侧较右侧为多，双侧或多发性腺瘤较少；个别病例可为一侧腺瘤伴对侧增生，腺瘤直径多小于3cm，有完整包膜腺瘤同侧和对侧肾上腺组织可以正常、增生或伴结节形成，亦可发生萎缩。70%腺瘤见于女性。特发性醛固酮增多症

(idiopathichyperaldosteronism,IHA)简称特醛症，约占成人原醛症的10％～20％,但在儿童原醛症中，此型最常见。特醛症的病理变化为双侧肾上腺球状带弥漫性或局灶性增生。增生的皮质伴或不伴结节，超微结构根本正常；免疫组化显示对细胞色素P45O，11-β-羟化酶和醛固酮合成酶均呈阳性。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌

(aldosterone-secretingadrenocorticalcarcinoma)此型少见，少于1％的原醛症由肾上腺癌引起。肿瘤往往同时分泌糖皮质激素、类固醇性性激素。亦有单纯分泌醛固酮的病例报道。肿瘤较大，直径多大于3cm，切面可有出血、坏死。以往从病理细胞学检查难以作出肯定诊断，新近发现用计算机辅助定量图像分析其特征，可从肾上腺病理切片中鉴别恶性肿瘤；另外，如有肿瘤的远处转移或肿瘤切除后复发那么可确诊。血管紧张素Ⅱ反响性肾上腺皮质腺瘤约占APA的10%,由于腺瘤的球状带分泌醛固酮的细胞对血管紧张素Ⅱ的反响过度所致。原发性肾上腺皮质增生

(primaryadrenalhyperplasia,PAH)约占原醛症的1％，病理形态上与特醛症相似，可为双侧或单侧增生，双侧更多见，也可伴有微小或大结节；但生化特征与醛固酮瘤更相似，行肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的病症和生化异常。糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoidsuppressiblehyperaldosteronism,GSH)这是一种常染色体显性遗传病。本症特点是糖皮质激素可抑制醛固酮过量分泌，且长期治疗能维持抑制效应，提示醛固酮分泌依赖于ACTH。或称糖皮质激素可调节的醛固酮增多症(GRA)其特有的生化异常为18-羟皮质醇和18-氧皮质醇明显增多，血浆醛固酮增多，本症也称为家族性高醛固酮血症Ⅰ型〔FH-Ⅰ〕。本症的分子缺陷为11β羟化酶的基因5′-端调节区〔受ACTH调控〕和编码醛固酮合成酶的序列交叉融合〔有五种形式〕。多见于青少年男性，呈常染色体显性遗传。肾上腺常呈结节性增生，其血浆醛固酮水平与ACTH昼夜节律相一致。家族性醛固酮增多症-Ⅱ型

〔FH-Ⅱ〕与FH-Ⅰ的区别在于本症为非糖皮质激素可治疗性的，基因检测也未发现与FH-Ⅰ有关的基因异常。其肾上腺皮质病理表现可为腺瘤、增生或癌。

异位醛固酮分泌性腺瘤或癌(ectopicaidosteroneproducingadenomaandcarcinoma)少见，可发生于肾脏、肾上腺或卵巢内的肾上腺剩余组织。

病理及病理生理临床表现1、高血压综合征：可早于低血钾3-4年出现，大多数表现为缓慢开展的良性高血压的经过，但随病程延长，血压逐渐增高，尤以舒张压明显。少数可表现为恶性、急进行高血压。持续、长期的高血压可致多种靶器官，如心、脑、肾的损害，对常用的降压药疗效不佳为其特点。2、神经肌肉功能障碍：肌无力或周期性麻痹〔低血钾〕；感觉异常，肢端麻木或手足抽搐〔细胞内低钙〕。80%-90%原醛症患者有低钾血症〔2.0～3.5mmol/L〕,低血钾使神经肌内兴奋性降低。表现为肌无力或典型的周期性肌瘫痪。肌瘫痪通常先为双下肢受累，严重者可致呼吸和吞咽困难,低钾引起代谢性碱中毒，手足搐搦3、失钾性肾病及肾盂肾炎：长期大量失钾，小管功能紊乱，浓缩功能受损，多饮、多尿，尤其是夜尿增多，同时易伴发尿路感染、肾盂肾炎。长期继发性高血压那么可致肾动脉硬化引起蛋白尿和肾功能不全。4、心脏功能改变：心律失常，Q－T间期延长，U波出现,容易引起左心室肥厚，左心室舒张期充盈受限。5、其它：儿童生长发育缓慢，胰岛素释放减少，糖耐量减低等。诊断流程筛查指标血浆醛固酮/肾素比值——ARR诊断性试验亚型分类【实验室检查】一、血、尿生化检查1、低血钾大多数患者有低血钾，常在2～3mmol/L,严重者更低，少数有时也可正常。低血钾常为持续性，也可有波动。低钠饮食可使本症患者的血钾正常。假设24小时尿钠排泄<100mmol时应增加钠摄入〔氯化钠6g/天〕连续5天后在复测血钾。2、高血钠一般在正常高值或高于正常上限。3、高尿钾尿钾大于20mmol/24小时，尤其在低血钾时，尿钾也仍在25mmol/24小时以上。4、碱血症表现为轻度代谢性碱中毒，血pH和CO2结合力为正常高值或高于正常，假设病程较长，且伴有肾功能损害时，可因代偿，使pH呈中性。18-羟皮质酮〔18-OHB〕、18-羟皮质醇〔18-OHF〕、18氧皮质醇〔18-OF〕测定18-羟皮质酮为醛固酮的前体，在醛固酮腺瘤和原发性肾上腺皮质增生者18-羟皮质酮的根底水平常＞100ng/dl〔正常为10.1±6.5ng/dl〕，而特发性醛固酮增多症那么低于此值。18-羟皮质醇和18氧皮质醇是皮质醇经C-18氧化生成的衍生物，在糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症者显著升高，尤其18氧皮质醇常3～4倍于醛固酮含量；在醛固酮腺瘤和原发性肾上腺皮质增生者宜有升高，但低于血浆醛固酮水平，而在特发性醛固酮增多症者那么为正常水平。肾K排泄K平衡Aldo释放肾钠潴留ATIIATI循环血容量肾球内压肾小球旁器肾素AT原钾对Aldo释放和RAS调节的关系肾素血管紧张素醛固酮系统

〔RAAS〕测定原理：肾素由肾小球旁器产生，作用于血液中的血管紧张素原，使其产生血管紧张素Ⅰ，在肺组织经转换酶作用，形成血管紧张素Ⅱ，可刺激醛固酮的的产生和分泌。肾素AngⅡARR测定条件：清晨起床后2小时，坐位5-15分钟小心采血，防止溶血和血流淤滞纠正低血钾不限盐室温存血样〔放置在冰上会促进非活性肾素向活性肾素的转化〕，离心后快速冷冻血浆干扰药物洗脱2-4周肾素-血管紧张素-醛固酮测定

【试验方法】

普食〔钠＞120mmol/日〕，卧床8小时以上，于8am采血。卧位采血后，站立2－4小时后抽血。抽2管血，醛固酮1ml非抗凝血，肾素、血管紧张素EDTA抗凝血1ml〔离心后尽快参加抑肽酶〕，冰浴送检。

血浆醛固酮分泌有昼夜节律：清晨醒后最高，入睡后最低。直立位时可显著增高其水平，尿醛固酮：普食下为14～53nmol/24小时〔5～19ug/24小时〕。肾素血管紧张素醛固酮系统

〔RAAS〕测定正常参考值(放免法)：

血浆肾素活性〔PRA〕

卧位0.05－0.79μg/L·h

立位1.95－3.99μg/L·h

血管紧张素Ⅱ〔AⅡ〕

卧位28.2－52.2ng/L

立位53.3－115.3ng/L

血浆醛固酮〔PA〕

卧位48.5－123.5ng/L

立位63－233.6ng/L

细胞外液容量降低肾小管内钠离子浓度降低站立-->肾素释放-->肾素血管紧张素升高ACTH和高血钾-->醛固酮分泌增加

ACEI〔依那普利等〕、ARB、醛固酮抑制剂、利尿剂停用2-4周⑴促进肾素分泌的主要因素有细胞外液容量降低和肾小管内钠离子浓度降低，站立可刺激肾素释放。醛固酮的分泌主要是通过肾素血管紧张素的作用。

⑵各种影响血容量、血钾和血钠的因素均可影响化验结果，降压药物特别是血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂等会干扰试验结果，应尽可能停用2-4周〔血压较高不能完全停降压药时，结果要综合分析〕

⑶在卧立位采血时，为便于分析，应同时采血查皮质醇，用以判别ACTH或应激对醛固酮的影响。本卷须知和影响因素肾素血管紧张素醛固酮系统

〔RAAS〕测定意义⑴用于原发性醛固酮增多症〔原醛症〕的诊断和病因分析，卧位测定值用于确定有无原醛症，原醛症的特征为低肾素高醛固酮〔血醛固酮增高抑制了肾素活性〕，用血浆醛固酮/血浆肾素活性〔PA〔ng/dl〕/PRA(ng/ml·h)≥50〔最好用立位测定值〕来诊断原醛症有较好的特异性。

立位测定值主要用于原醛症的病因诊断，由醛固酮瘤所致，立位后醛固酮浓度不升高或有所下降由特发性醛固酮增多症〔双侧肾上腺增生〕所致，立位后醛固酮浓度升高〔＞30%〕。

⑵继发性醛固酮增多症的诊断，特点是高肾素高醛固酮，

⑶醛固酮减少的原因有原发性肾上腺皮质功能减退症、腺垂体功能减退症、先天性肾上腺增生中的11、17、21羟化酶缺乏。ARR的影响因素年龄：当年龄≥65岁时，年龄对肾素的降低的影响大于对醛固酮的降低的影响取血时间，最近的饮食，体位以及维持该体位的时间药物取血方法，取血困难血钾水平肌酐水平〔肾衰→假阳性ARR〕ARR的影响因素因素对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR的影响药物β-肾上腺素能阻滞剂↓↓↓↑（假阳性）

中枢α2激动剂↓↓↓↑（假阳性）NSAIDs↓↓↓↑（假阳性）

排钾利尿剂→↑↑↑↓（假阴性）

保钾利尿剂↑↑↑↓（假阴性）ACEI↓↑↑↓（假阴性）ARB↓↑↑↓（假阴性）

二氢吡啶类钙拮抗剂→↓↑↓（假阴性）ARR的影响因素因素对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR的影响血钾

低血钾↓→↑↓（假阴性）

钾负荷↑→↓↑（假阳性）膳食钠

限钠↑↑↑↓（假阴性）

钠负荷↓↓↓↑（假阳性）增龄↓↓↓↑（假阳性）其他

肾损害→↓↑（假阳性）

妊娠↑↑↑↓（假阴性）

肾血管性高血压↑↑↑↓（假阴性）

恶性高血压↑↑↑↓（假阴性）ARR的计算和结果判断卧位立位肾素ng/ml∙h0.07-1.510.33-5.15血管紧张素Ⅱpg/ml15-9719-115醛固酮pg/ml60-173.965.2-295.7醛固酮(ng/dl)/肾素(ng/ml∙h)〔aldosterone-reninratio，ARR〕醛固酮(pg/ml)/10*肾素(ng/ml∙h)ARR>20,30,40,同时醛固酮>15ng/dl，高度疑心原醛??清晨起床后至少2小时，坐位5-15分钟，之前不限制食盐摄入大多数学者认为,ARR>25时高度提示原醛症;ARR≥50者那么可以确诊结合高醛固酮水平〔>15ng/dl)需除外因使用利尿剂使血钾降低而抑制醛固酮的分泌,或因肾脏受损而出现的低PRA,故采用PAC/PRA比值仅作为原醛症的筛选试验筛查和诊断性实验需停用影响醛固酮水平的药物β阻滞剂、甲基多巴，可乐定——假阳性ACEI,ARB,CCB,利尿剂——假阴性可用降压药物：缓释维拉帕米Verapamil肼苯哒嗪Hydralazine盐酸哌唑嗪PrazosinHydrochloride甲磺酸多沙唑嗪DoxazosinMesylate盐酸特拉唑嗪片TerazosinHydrochloride

影响RAS系统的药物和激素许多药物可以影响RAS系统调节,在测定血浆肾素和血管紧张素Ⅱ以及血浆醛固酮之前，应该停用以下药物：停用6周:安体舒通〔拮抗醛固酮作用)雌二醇(拟盐皮质激素样作用)如果ARR的测定值仍不能确定诊断，高血压可以被对醛固酮测定结果影响小的药物控制，停用可能影响ARR的其他药物至少2周诊断流程筛查指标血浆醛固酮/肾素比值——ARR诊断性试验口服钠负荷试验盐水输注试验氟氢可的松抑制试验卡托普利试验安体舒通试验肾素血管紧张素醛固酮系统

〔RAAS〕测定试验前应停用对测定有影响的药物，纠正低血钾亚型分类口服钠负荷试验：>200mmol/d(6g/d),3天尿醛固酮<10ug/24h(-);>12ug/24h(+)盐水输注试验：卧位1h后NS2Livgtt4h

血浆醛固酮，5ng/dl(-);>10ng/dl(+)氟氢可的松抑制试验：0.1mg,q6h,4d,补钠钾

血浆醛固酮>6ng/dl(+)卡托普利试验：25-50mg，立位1h

血浆醛固酮受抑>30%(-)口服钠负荷试验原醛患者高钠状态下，高醛固酮不被抑制。钠摄入>200mmol/d〔~6g/d〕3天。补充钾在正常范围。d3晨到d4晨留24h尿测醛固酮。腺瘤性原醛症中醛固酮分泌不受抑制，而特发性原醛症中却受抑制。即可作为原醛的诊断，也可鉴别APA和IHA。高度可疑PA：>12ug/24h〔>33.3nmol/d〕，诊断PA>14ug/24h〔>38.8nmol/d〕。排除PA(原醛)：无肾脏疾病时，尿醛固酮<10ug/24h〔27.7nmol/d〕。禁忌：严重高血压、肾功能不全、心衰、心律失常、严重低血钾等。静脉钠输注试验卧位至少1小时后卧位输注生理盐水1500ml，4小时输完，08:00-09:30开始，0h和4h取血测定肾素、醛固酮、血钾，监测血压和心率输注后血浆醛固酮<5ng/dl排除PA(原醛)，>10ng/dl高度疑心PA，5-10ng/dl不能确定禁忌：严重高血压、肾功能不全、心衰、心律失常、严重低血钾等。氟氢可的松抑制试验口服0.1mg氟氢可的松Q6h4天，同时服用KCl缓释片〔Q6h，血清钾接近4mmol/l〕，缓释NaCl〔30mmol，3次/日〕，保持尿钠至少3mmol/kg。第4天10:00患者坐位取血测醛固酮，7:00和10:00测定血浆皮质醇。PRA<1ng/ml·h且血浆皮质醇浓度10:00<7:00时，醛固酮>6ng/dl确诊PA(原醛)。GSHA诊断试验地塞米松1mg0AM0.5mg8AM立位2小时，如血浆Aldo<5nd/100ml有诊断意义，与IAH或APA无重叠。卡托普利试验坐位或站立至少1小时后患者口服25-50mg卡托普利。0，1，2小时坐位取血测定PRA，血浆醛固酮和皮质醇。正常人卡托普利抑制血浆醛固酮〔>30%〕PA(原醛)患者血浆醛固酮仍高，PRA仍低双侧肾上腺皮质增生患者醛固酮偶有降低安体舒通试验方法：对照期〔3-7天〕及试验日〔7-14日〕进中量钾〔45-50mmol/d〕，及钠〔150mmol/d)饮食，饮蒸馏水，忌用牙膏刷牙。对照期测2次以上血、尿钾钠、氯，至少2次血钾小于3.5mmol/L及尿钾大于30mmol/24h时，行此检查方有意义。安体舒通300mg/d分次服用，每隔3天重复上述各项。每天监测血压2次。安体舒通试验意义原发性醛固酮增多症：血钾明显升高，接近或者到达正常，尿钾减少，局部原有的碱血症，高钠血症可恢复正常，血压不同程度下降。失钾性肾病：服药前后无明显变化。诊断流程筛查指标血浆醛固酮/肾素比值——

ARR诊断性试验亚型分类肾上腺CT扫描单侧或双侧肾上腺病变〔腺瘤或增生〕确诊原醛症的病人年龄在20岁以下，有原醛症或有年轻人卒中的家族史，那么应做基因检测以确诊或排除GRAB超:显示直径>1.3cm腺瘤CT:显示直径>1cm腺瘤放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相肾上腺血管造影:通过造影可测两侧肾上腺血管内醛固酮含量,对诊断价值较大

影像学检查CT：左肾上腺圆形低密度肿块〔结合临床符合醛固酮瘤〕分型先做肾上腺CT，除外大的占位〔肾皮质腺癌可能〕。肾上腺CT结果与肾上腺静脉取血〔AVS〕结果综合分析。正常肾上腺单侧大腺瘤〔>1cm〕肾上腺增粗单侧微腺瘤〔≤1cm〕双侧大腺瘤或微腺瘤肾上腺瘤可以表现为小的低密度结节〔一般<2cm〕；双侧肾上腺皮质增生者CT可能正常或呈结节样改变；产生醛固酮的肾上腺癌多>4cm。肾上腺CT扫描最新一代机器，能发现直径>0.7cm的腺瘤；直径>3cm的醛固酮瘤应考虑是癌瘤的可能性。肾上腺腺瘤Connsyndrome肾上腺腺瘤〔原醛〕CT的局限性小的醛固酮瘤可被看成双侧肾上腺皮质增生明显的微腺瘤可能仅仅为局部增生。无功能的单侧肾上腺大腺瘤也较为常见〔尤其>40岁〕，从CT上无法与醛固酮瘤区分。单侧肾上腺增生可能CT正常。核磁共振显像(MRI)在原醛症亚型中对较小腺瘤的分辨率低于CT扫描，故不推荐在原醛症中首选MRI检查。肾上腺静脉取血〔AVS〕经皮质醇纠正后两侧醛固酮比值>4.0，单侧病变经皮质醇纠正后两侧醛固酮比值≤3.0，双侧发现单侧醛固酮瘤，AVS敏感性95%，特异性100%，CT敏感性78%，特异性75%立卧位试验：131I胆固醇肾上腺扫描应用131I或35Se-6-硒-甲基胆固醇作肾上腺显像，可区分腺瘤和特发性醛固酮增多症体位刺激试验过夜卧床8小时以上，取血前至少4小时未起床，晨8时卧位取静脉血，然后肌注速尿0.7mg/kg，最高不超过50mg，接着站立或行走2h，期间不能饮水，上午10时站立位再次取血。鉴别腺瘤和增生：醛固酮瘤：受ACTH调节，清晨卧位时最高，中午立位时低双侧肾上腺皮质增生：不受ACTH调节，清晨卧位时低，中午立位时明显增高原发性醛固酮增多症的诊断高血压、低血钾〔少数患者例外〕PRA：几乎全部患者<0.8mmol/L/h，立位加“速尿〞刺激后升高<2.0mmol/L/h血浆Aldo水平增高Aldo(ng/dL)/PRL〔ng/ml/h)≥50〔确诊〕,>25(可疑〕〔试验期间停用降压药、补钾立位2h后采血〕高血压及低血钾〔肾性失钾〕患者，伴有高醛固酮血症、尿醛固酮排量增多，血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低，螺内酯可拮抗纠正低血钾及电解质紊乱，降低高血压诊断标准必备条件：1〕低血钾伴肾性失钾2〕血浆以及24h尿醛固酮水平增高且不能被抑制3〕肾素活性及血管紧张素水平减低且不能被兴奋高血压低血钾可能是原醛高血压病或继醛原醛确诊高血压病APAIHA特发性醛固酮增多症>25Aldo/PRA比值<25钠负荷试验Aldo未被抑制Aldo受抑制CT18-OHBCT(+),>100ng/dLCT(-)<100ng/dL鉴别诊断

原发性高血压肾性高血压慢性肾脏疾病慢性肾炎、慢性肾盂肾炎可导致失盐性肾病，引起肾髓质高渗状态受损，潴钠功能障碍，低血钠和低血容量，继发性醛固酮增多。肾小管酸中毒，远端肾小管泌H+障碍或近端肾小管重吸收HCO3-障碍，引起尿酸化失常、丧失碱储，导致慢性酸中毒和电解质紊乱。远端型常伴有继发性醛固酮增多、低血钾、高氯性酸中毒。范可尼〔Fanconi〕综合征由于近曲肾小管转运障碍，本应由肾小管吸收的物质如葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐及其他电解质等大量从尿中排出，尿钾排泄过多，尿酸化功能受损，低血钾症；还伴有生长缓慢、先天畸形等。Liddle综合征

假性醛固酮增