宫颈癌的筛查防治策略探讨

宫颈癌的筛查防治策略探讨-结合我国国情应实施多元化的筛查策略1全球癌症发病率和死亡率

2002年新发病例

1090万，死亡病例2008年新发病例

1270万，死亡病例2012年新发病例

1410万，死亡病例子宫颈癌670万760万820万

2002年

新发病例49.3万，死亡病例27.3万

2008年

新发病例52.9万，死亡病例27.5万

2012年

新发病例52.8万，

死亡病例26.6万2ParkinDM,BrayF,J.FerlayandPisaniP.GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin

2005;55;74-108JemalA,BrayF,CenterMM,etal.CaCancerJClin.2011-61:69-90WHO，IARC，20133全国肿瘤新发病例（2014）全国肿瘤死亡病例（2014）4城市癌症发病死亡农村癌症死亡发病×：无妇科肿瘤我国宫颈癌实际发生现状？

由于尚未建立全民适龄妇女免费筛查的制度，实际在我国发生率要更高。

2008-2009

年北京市对25-65

岁户籍妇女728704例（年龄47. 39 岁）进行宫颈癌及癌前病变进行检查。

结果筛查出CINⅡ及以上602/728704例，

根据中国人口标准化后癌前病变检出率为79.02 /10 万

其中宫颈癌89 例，检出率为12. 21 /10 万。韩历丽，齐庆青，王朝，等。北京市宫颈癌和乳腺癌筛查现况与结果分析。中华健康管理杂志.2011；5（5）:292-2945子宫颈癌的发生6正常→ CINI →

CINⅡ/CINⅢ

→

早期浸润癌

→

浸润癌低级别鳞状上皮内病变

高级别鳞状上皮内病变（LSIL）

（HSIL）低级别鳞状上皮内病变

（LSIL）

：80%为

高危型HPV（16/18为主），余为低位型

（6/11）感染，大部分1年左右消失，可以随诊。高级别鳞状上皮内病变（HSIL）：>90%为高危型HPV（16/18为主）感染，不治疗，1/3

HSIL

30年间可以发展成癌

。7演示者2015-05-14

10:39:32--------------------------------------------Thisdiagramwasdeveloped

severalyearsagotoexplainthenaturalhistoryofHPVinfectionstoclinicians.Thefirststepininfectionistheinitialinfectionwith

HPV.宫颈癌的防治至少三分之一的癌症病例是可以预防的。预防提供最具成本效益的控制癌症的长期战略的一部分。宫颈癌的一级预防---宫颈癌预防性疫苗青少年接种子宫颈癌疫苗；宫颈癌的二级预防---筛查筛查出无症状有患子宫颈癌风险的高危妇女，筛查出已患CIN和早期浸润癌妇女；宫颈癌的三级预防---治疗：宫颈癌治的治疗。8如何降低宫颈癌发病率和死亡率

抗HPV16、18型（可引起>70%的宫颈癌）疫苗接种

确保质量的筛查。

超过95%的宫颈癌是可以避免的。

IARC研究得出结论,

宫颈癌筛查可以降低宫颈癌死亡率80%或更多。

理想的筛查方法是最大限度筛查出疾病，能有较高的敏感性，和特异性，价格低、易于操作。

目前采用：细胞学-阴道镜-病理学；HPV-细胞学-阴道镜-病理学；HPV-阴道镜-病理学91010

1941年确定了在子宫颈癌筛查中的诊断价值，60年间细胞学对宫颈癌筛查起到了不可磨灭的作用，至今不少国家仍采用细胞学初筛。

1951年我国协和医院杨大望教授引进细胞学。

70年代在全国进行的10省市地区61万人群普查中，经细胞学发现癌和高度可疑癌，并经活检确诊达全部癌的61%。

难点：我国缺乏细胞学医师准入制，极度缺乏细胞学医师。细胞学为初筛的意义和难点细胞学一线筛查的不足1948年

细胞学（Pap

smear）1996年

液基细胞学（Liquid

basedcytology）1998年

细胞学TBS描述性诊断细胞学特异性高（>90%），敏感性低（42%-73%）缺乏一致性：细胞学正常由资深的细胞学专家复核，一致合率78%，初始诊断为HSIL只有47%。（Katki，2013）宫颈癌漏诊：965

360例>30岁女性筛查，筛查出的198例宫颈癌中，细胞学正常为41例（20.7%）。（Katki，2013）1112病原部位癌症发病例数占癌症比例（%）幽门螺杆菌胃592,0005.5%人乳头状瘤病毒（HPV）子宫颈、其他部位561,2005.2%乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（

HCV）肝脏535,0004.9%人类8型疱疹病毒（HHV-8）Kaposi肉瘤54,0000.9%血吸虫膀胱9,000.1%人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）白血病2,700总计1,900,00018%DMParkin(2006)IntJ

Cancer12

12宫颈癌中HPV亚型在世界上的分布13

38个国家的例浸润性宫颈癌患者的石蜡标本中85%（8977/10575例HPV-DNA阳性）。

在全球范围内，HPV 感染率为 11.7 % ，

其中最常见的 8

种HPV亚型，占HPV感染的 91%：16、18、31、33、35、45、52和58型LaiaBruni,etal..TheJournalofInfectiousDiseases2010;202(12)

1789-1799非洲 南美洲 亚洲 欧洲 北美洲HPV感染与宫颈癌发生在不同年龄段的差异癌发生率(

/

1

0

万人

)Sellorsetal.CMAJ.

2000;163:503.Riesetal.Surveillance,EpidemiologyandEndResults(SEER)CancerStatsNCI,1973-1997.

2000.CourtesyofDr.

GarciaHPV感染率(%)N(农村)=15677；N(城市)=1156（乔有林，WHO项目数11据44）中国不同年龄的HPV感染率0.0010.005.0025.0020.0015.0020-

25-

30-

35-

40-

45-

50-年龄组感染率

(%)农村城市HPV与子宫颈癌

我国HPV感染在筛查人群中占14%-28%

我国一项大样本研究，对7个地区（山西、江西、河南、新疆、深圳、上海和北京）5218名妇女子宫颈癌及癌前病变的组织进行HPV及其基因型别检测，

结果20~45岁妇女高危型HPV感染率，农村为14.6%，城市13.8%。

观察2年以上CIN2约40%逆转，

但HPV16阳性者较其他高危型逆转者少。CastlePE,SchiffmanM,WheelerCM,SolomonD.ObstetGynecol.2009

，113(1):18-2515HPV在子宫颈筛查中的意义

分流ASCUS和LSIL；

随访阴道镜/活检阴性者；

对CIN患者进行治疗后预测；

单独或联合细胞学进行子宫颈癌前病变初筛.NauclerP,RveW，TornbergS,et，al.JNatlCancerInst.2009

,101:88-99.16161717HPV检测在子宫颈癌筛查中的意义HPV持续感染：在未感染过相关HPV类型的女性中，6~12个月的间隔时间内连续2次或2次以上HPV阳性持续感染期中位清除时间：HPV

16感染清除率：13.7月；HPV

18感染清除率：

11.3月。连续两次HPV阳性， 10年内CIN3的发生率为20%；如连续两次HPV阴性，

10年内CIN3的发生率仅为2.3%，5年内CIN3的发生率仅为0.5%.KjaerS,HøgdallE,FrederiksenKetal.CancerRes2006;66:

10630-36.18HPV检测在子宫颈癌筛查中的意义HPV-持感染与重度病变的风险初次筛查时而巴氏检查结果正常的HPV（+）较

HPV（-）发展为≥CIN2风险增加34倍。Lai，2008持续HPV（+）较HPV（-）*与无

HPV感染比较，中位相对风险为33.3；*与非持续感染比较，中位相对风险为29.8；*与一过性感染的女性相比，中位相对风险为14.7。Koshiol,etal.AmJEpidemiol2008;

168(2):123-137.1199HPV分型检测的意义

检测灵敏度与年龄相关，21-29岁93.3%；

≥40岁

67.7%，

≥CIN2：老年妇女是年轻妇女近

4

倍，主要与HPV16相关。

≥30岁:HPV16/18（+）：1/10为宫颈癌前病变，但细胞学正常。

感染HPV16和/或18(+)发展为宫颈癌前病变的风险比HPV

阴性女性高35倍。

结论：HPV

16、18检测可评估HPV感染的近期和远期风险，对老年人尤为重要。医生可以据此判断是否需立即予以临床处理。WrightTCJr,StolerMH,BehrensCM,etal.AmJObstetGynecol.2012

Jan;206(1):46.e1-46.丹麦：8656名22~23岁年轻女性，1578名40~50岁，2年对细胞学正常、HPV阳性者进行筛查并随访：

随访5年内细胞学异常：

年轻妇女17.7%，老年妇女24.5%

随访10年内发生CIN3和宫颈癌的风险：年轻13.6%，老年21.2%

最初2年，年轻女性HPV阳性，随后10年≥CIN3

风险18%，老年妇女则增加到20%风险。

随访12年≥CIN3中，HPV16阳性26.7%，HPV18阳性19.1%, 31为14.3%，33为14.9%；HPV16、18、31、33均为阳性为6%，而2次筛查中HPV阳性者高达47.4%。提示HPV检测可预测发生高级别CIN的风险，可进行高危分流。KjærSK,HogdallE,FredeniksenK,etal.CancerRes.2006

1;66(21):10630-6.Kjær

SK,

Fredeniksen

K,Munk

C，et

al.

JNatl

Cancer

Inst.

2010

October

6;

102(19):

1478–8820202121正确评价HPV检测的意义

印度随机选取52个乡共131746名妇女进行筛查，分三组应用单一方法筛查宫颈病变。

筛查结果阳性的妇女直接进行阴道镜检查和宫颈组织活检，发现宫颈癌前病变或癌的妇女进行适当的治疗。HPV检测 （34126名），Ca127例，>Ⅱ期39名，癌死亡34例；细胞学 （32058名），晚期宫颈癌或癌死亡率同对照组；醋白实验（34074名），晚期宫颈癌或癌死亡率同对照组；对照组

（31488名）,

Ca

118例，晚期癌82例，癌死亡64例

结论：在资源不丰富的条件下，单用HPV检测即可显著降低晚期宫颈癌发病率和宫颈癌死亡率。NEnglJMed

2009;360:1385-94.HPV作为初筛方法>95%的宫颈癌患者可以查到HPV感染，70%是16/18型感染。标准化的HPV检测（仪器），人为因素影响少。HPV初筛≥CINⅡ病变的特异性和细胞学相同，均达到90%以上，敏感性为90%左右。

HPV检测的阴性预测值>90%,但阳性预测值30%左右。

主要是在HPV感染后，游离型，未引起细胞形态变化，尽管HPV阳性，没有实际临床意义。22HPV初筛的意义

25658名29-61岁妇女进行了筛查后3年的随访，结果：

细胞学正常中0.26%被诊断≥ CINⅢ，

而HPV阴性中0.06%被诊断≥ CINⅢ

，与细胞学和HPV同时正常的人群几乎相同（0.05%）。（Rijkaart，2012）23美国的筛查常规的更新美国癌症协会（ASC）/美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）/美国临床病理学会（ASCP）：*

<30岁的女性进行单独细胞学筛查，不做HPV检查，*

≥ 30岁以上女性强调细胞学和HPV的联合筛查。<21岁：

不筛查。21-29岁：细胞学筛查，每3年1次。30-65岁：首选HPV检测，阴性者每5年1次；细胞学检测，阴性者每3年1次。*

>65岁： 如筛查正常，可以不再筛查，接种疫苗者：按照上述常规筛查。子宫次全切除者：按照上述常规筛查。全子宫切除者：不再筛查。24HPV做为初筛的问题2014年4月美国FDA批准了HPV用于宫颈癌的一线筛查。*

HPV阴性可以定期随访，HPV阳性如果是16或18型阳性，转诊阴道镜进一步检查，其他12阳性者需要进一步细胞学检查，决定是否需要阴道镜。存在问题：与ASC/ASCCP等指南不一致*筛查的时间间隔问题，在FDA批准文件中没有进一步明确。*<30岁妇女使用HPV初筛，因HPV感染比例高，如16/18型阳性直接转诊做阴道镜，是否会增加阴道镜的转诊率？*被筛查出HPV阳性的妇女将HPV阳性等同于宫颈病变，产生不必要的心理负担。252626细胞学+HPV联合筛查

HPV（HC2）单独或联合细胞学作为初筛的价值：

HPV检测CIN2/3的灵敏度高达

94.6%，

细胞学仅为55.4%；

如果应用HPV和细胞学联合筛查，其灵敏度可达到100%。

HPV和细胞学的特异性分别为94.1%和96.8%。2727肉眼筛查方法（VIA/VILI）的评估肉眼筛查:宫颈醋白肉眼观察试验(VIA)和碘试（VILI）华北6个农村地区用VIA/VILI

对12208例女性进行初筛，结果VIA/VILI

（+）1360例（11.14%），CIN

2及以上病变98例（0.80%）。（赵昀，2012）2005～2007

年对1

287人应用VIA/VILI方法作为初筛，并连续用VIA筛查3

年，结果子宫颈病变检出率由第一年的1.94%下降至第三年的0.18%。（张永贞，2010）在经济不发达和技术缺乏地区应用肉眼筛查是可行的，同样可以使女性获益。因此短时期内在一些经济不发达地区尚不能否定VIA/VILI是一种可行的筛查方法。选择适宜筛查方法

赵方辉等研究1999-2008

年间17项基于中国人群28,848

名受试对象的汇总分析。≥CIN3 灵敏度 特异性HPV

(HC2)细胞学（LBC）VIA/

VILI97.5%、87.9%54.6%。85.1%94.7%89.9%ZhaoFH，etal.TheLancetOncol